La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa progresiva y fatal caracterizada por deterioro cognitivo y de la memoria, alteración de las actividades diarias y una variedad de síntomas neuropsiquiátricos y trastornos del comportamiento. Se estima que el 1% de las personas de 60 años y que aproximadamente el 30% de las de 85 años padece EA. En ausencia de tratamientos específicos es de esperar que el número aumente sustancialmente en las décadas venideras.

En la actualidad, la terapia de la EA incluye los siguientes componentes principales: estrategias neuroprotectoras, inhibidores de la colinesterasa, intervenciones no farmacológicas y agentes psicofarmacológicos para atenuar las alteraciones del comportamiento y mantener las actividades cotidianas y la relación con la familia. El tratamiento requiere del diagnóstico preciso para lo cual es necesario comprender la fisiopatología de la enfermedad.

Diagnóstico

La EA es la causa más común de demencia en las personas de edad avanzada. Se reconoce fácilmente en presencia de criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), cuarta edición. Sin embargo, más a menudo el diagnóstico se basa en criterios establecidos por el National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke- Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association  (NINC- DS-ADRDA): EA definida (en presencia de diagnóstico clínico y confirmación histológica); probable (síndrome clínico típico sin confirmación histológica); o posible (hallazgos clínicos atípicos pero sin diagnóstico clínico alternativo aparente en ausencia de confirmación histológica). La sensibilidad y la especificidad para el diagnóstico de EA probable con estos criterios son de 0.65 y  0.75, respectivamente.

Las manifestaciones clínicas típicas incluyen trastornos de la memoria, deterioro del lenguaje y anormalidades visuales y espaciales. Las alteraciones sensoriales y motoras, de la marcha y convulsiones sólo aparecen en etapas avanzadas de la enfermedad. Inicialmente el enfermo deja de poder realizar tareas más complejas y luego no es capaz de efectuar las actividades diarias más sencillas. Los trastornos del humor y la apatía suelen aparecer precozmente mientras que la agitación y la psicosis son características de las fases intermedia y tardía. Los estudios sugieren infección, enfermedades inflamatorias o exposición a toxinas.

Los estudios de imágenes tienen un papel importante en el diagnóstico de la EA y son particularmente útiles para excluir otras causas de demencia. Se recomienda que los enfermos sean sometidos al menos una vez en el transcurso de la enfermedad a tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). El estudio funcional con tomografía por emisión de positrones puede ser de ayuda en el diagnóstico diferencial de otros trastornos asociados con demencia. El bajo índice de reconocimiento de demencia por los médicos y familiares re- presenta uno de los principales obstáculos para iniciar el trata- miento adecuado en muchos sujetos con EA (se considera que alrededor del 97% y el 50% de los casos de EA leve y modera- da, respectivamente, no se reconoce).

Fisiopatología

Cada vez se acepta más que la acumulación de péptido ?- amiloide (A?) es un hecho central en la patogenia de la EA. De hecho, mutaciones en el precursor de la proteína amiloide se asocian con EA de inicio precoz y todas las mutaciones conocidas a la fecha asociadas con la enfermedad se acompañan de aumento de la producción de A?. Además, la proteína es neurotóxica  in vitro y se asocia con muerte celular. La expresión exagerada del precursor amiloide humano en modelos murinos transgénicos produce placas neuríticas similares a las que se observan en la EA. Por su parte, el genotipo ?4 de la apolipoproteína E; un factor de riesgo principal de EA, se asocia con depósito acelerado de amiloide mientras que la producción de anticuerpos antiamiloide en pacientes con EA parece atenuar la patología. Se considera que la formación de redes de neurofibrillas, oxidación de lípidos, inflamación e incremento de la cascada de la apoptosis, entre otros mecanismos, son fenómenos secundarios a la formación y depósito de A?.

Tratamiento

Terapias antiamiloide

No existe ninguna disponible hasta la fecha. Un estudio de vacunación con A? debió ser interrumpido prematuramente por la aparición de encefalitis en el 6% de los pacientes. Sin embargo, el análisis post hoc reveló que los enfermos que generaron anticuerpos antiA? tuvieron una reducción en la progresión de la enfermedad. Es posible que la inmunización pasiva represente formar parte del estudio del enfermo con demencia. Además de los análisis de laboratorio de rutina, en circunstancias especiales están indicadas otras pruebas específicas como serología para sífilis y virus de la inmunodeficiencia humana y rastreo de metales pesados cuando los antecedentes o hallazgos clínicos
una alternativa más segura. Las secretasas  ? y  ? son enzimas responsables de liberar el péptido A? a partir del precursor amiloide. Actualmente están en estudio inhibidores enzimáticos.

El metabolismo del colesterol está íntimamente involucrado en la formación de A? y existen indicios de que las estatinas podrían ser beneficiosas en reducir la acumulación de A?. Los compuestos que unen metales, entre ellos clioquinol, pueden disminuir la lesión asociada con la oxidación por A? e inhibirían la agregación del péptido. Algunos grupos sugieren que los análogos de enzimas que degradan insulina también podrían representar opciones terapéuticas.

Estrategias de neuroprotección

La proteína A? parece ejercer sus efectos neurotóxicos por varios mecanismos secundarios, entre ellos oxidación de lípidos de las membranas celulares, inflamación, hiperfosforilación de la proteína  tau y mayor toxicidad por glutamato. Por el momento faltan pruebas de que los abordajes dirigidos sobre es- tos mecanismos, la mayoría evaluados en animales, sean eficaces en los seres humanos.

Antioxidantes

Un estudio aleatorizado y controlado con placebo evaluó el efecto de la vitamina E (?-tocoferol), selegilina, ambas o placebo en pacientes con EA. Los resultados no ajustados de la investigación no mostraron diferencias significativas entre los cuatro grupos. Sin embargo, cuando se consideró la gravedad de la declinación cognitiva al inicio se constató un retraso sustancial en los puntos primarios de evaluación (tiempo transcurrido hasta el fallecimiento, hasta la internación, hasta la aparición de demencia grave, entre otros) en los enfermos asignados a selegilina, vitamina E y terapia combinada, respecto de placebo. En cambio, no se registraron diferencias en la función cognitiva entre los grupos. En virtud de las observaciones de este trabajo muchos profesionales han agregado suplementos con altas dosis de vitamina E (2 000 UI diarias) al tratamiento están- dar de pacientes con EA. Una investigación retrospectiva con controles históricos también sugirió que la terapia con la vita- mina más inhibidores de colinesterasa es segura y beneficiosa. Asimismo, algunos estudios epidemiológicos avalan el uso de vitamina E y C para retrasar el inicio de EA.

Memantina

Es un antagonista del N-metil-D-aspartato recientemente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de EA moderada o grave. Probablemente modifique la toxicidad mediada por glutamato o intervenga en la mejoría sintomática al actuar sobre la función de las neuronas del hipocampo. En un estudio a doble ciego y controlado con placebo, la memantina en dosis final de 10 mg dos veces por día y en combinación con dosis estables de inhibidores de colinesterasa se asoció con mejoría de las funciones cognitivas, reducción de la declinación funcional de las actividades cotidianas y menor frecuencia de aparición de nuevos trastornos de comportamiento.

Agentes antiinflamatorios / Terapia de reemplazo hormonal

El cerebro de pacientes con EA muestra signos microscópicos de inflamación por lo que varios grupos se vieron motivados a intentar el tratamiento con antiinflamatorios no esteroides y con corticoides. Sin embargo, no se ha registrado beneficio en comparación con placebo en estudios que evaluaron prednisona, diclofenac, rofecoxib y naproxeno. Por el momento se desconoce la utilidad de estos fármacos en la prevención de EA.

Observaciones epidemiológicas sugirieron que la terapia de re- emplazo hormonal con estrógenos podría reducir la incidencia de EA en mujeres posmenopáusicas. Empero, los estudios de funcionalidad tiroidea y el nivel de vitamina B aleatorizados y controlados con placebo no han confirmado estas presuntas ventajas. El Women’s Health Initiative mostró un aumento del riesgo de demencia en pacientes posmenopáusicas sin alteración cognitiva en el momento de la aleatorización, asignadas a tratamiento con estrógenos más medroxiprogesterona. Por lo tanto, la terapia hormonal no está recomendada como forma activa de tratamiento ni como estrategia de prevención de la EA.

Inhibidores de colinesterasa

Están aprobados para el tratamiento de la EA leve a modera- da. Se dispone de cuatro agentes: tacrina, donepecilo, rivastigmina y galantamina; el primero de ellos se utiliza rara vez en la actualidad porque es hepatotóxico en alrededor del 40% de los pacientes.

El donepecilo se inicia en dosis de 5 mg diarios y la dosis se eleva a 10 mg por día luego del mes de tratamiento. La dosis de rivastigmina se incrementa de 1.5 mg a 3 mg dos veces por día y luego a 4.5 mg dos veces por día, hasta un máximo de 12 mg diarios. La galantamina se inicia en dosis de 4 mg dos veces por día y se eleva gradualmente hasta una dosis final de 12 mg dos veces por día. Los incrementos graduales, en todos los casos, se asocian con menor incidencia de efectos adversos.
Habitualmente se utiliza el dominio cognitivo de la Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog) para establecer la eficacia de un determinado fármaco en este punto de la patología mientras que la escala Clinician Interview-Based Impression of Change (CIBIC-Plus) es el instrumento global más empleado en los trabajos clínicos. Cuando se emplean estas escalas de medición, los tres inhibidores de colinesterasa tienen una eficacia similar, particularmente en términos de retardo en el deterioro.

Los parámetros secundarios de análisis comúnmente incluidos en los estudios de investigación sugieren que los inhibidores de colinesterasa ayudarían a que los enfermos mantengan por más tiempo su capacidad para realizar las tareas cotidianas, presenten menos cambios de comportamiento y se prolongue el período hasta que deban ser internados en instituciones de cuidados especializados. Algunos estudios también indican que estos fármacos mejorarían la función cognitiva en enfermos con EA más avanzada. Básicamente, dichas drogas retrasan el deterioro cognitivo o funcional en forma temporaria y podrían reducir la aparición de nuevas alteraciones del comportamiento. Los efectos adversos más importantes incluyen náuseas, vómitos y diarrea así como pérdida de peso, insomnio, sueños patológicos, calambres musculares, bradicardia, síncope y fatiga. La frecuencia desciende cuando el tratamiento se inicia con dosis bajas y durante la fase de mantenimiento. Sólo una minoría de enfermos debe abandonar la terapia por manifestaciones secundarias. Se han descrito pocas interacciones medicamentosas.
La duración exacta del tratamiento no se definió con precisión; la mayoría de los estudios se extendió por 6 meses pero existen indicios para suponer que el beneficio continúa durante 2 a 3 años. Tampoco se sabe si algunos pacientes responderán mejor a una droga o a otra. Las indicaciones para cambiar de fármaco incluyen reacciones alérgicas, efectos adversos inmanejables, preferencias de la familia y deterioro cognitivo luego de un tratamiento de prueba de al menos 6 meses. Habitual- mente los inhibidores de colinesterasa se administran junto con vitamina E y memantina.

Otros tratamientos para el deterioro cognitivo Tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos y de los trastornos del comportamiento
En algunos estudios, el ginkgo biloba se asoció con efecto leve pero estadísticamente significativo en comparación con placebo, en pacientes con EA.

Los síntomas neuropsiquiátricos están presentes en más del
80% de los enfermos con EA. En primera instancia deben ser manejados no farmacológicamente, y luego con agentes farmacológicos.

Las primeras estrategias (musicoterapia, ejercicios de luz, estimulación sensorial y relajación, entre otros) han sido poco consideradas en pacientes que viven en la comunidad. Sin embargo, se les prestó mayor atención en el caso de que pudieran beneficiar a las personas que brindan asistencia a los enfermos con EA. Los antipsicóticos atípicos son los agentes preferidos para el tratamiento de la psicosis o agitación. Se asocian con escasos efectos adversos como parkinsonismo y discinesia tardía en comparación con neurolépticos convencionales. Los estudios a doble ciego confirmaron la eficacia de risperidona y olanzapina en la reducción de la frecuencia de psicosis y agitación en sujetos con EA. El haloperidol, un neuroléptico, también resulta eficaz. Los enfermos que no responden en forma ade- cuada pueden beneficiarse con la terapia con estabilizador del estado de ánimo o antidepresivos en forma aislada o en combinación con antipsicóticos. Los estabilizadores del estado del ánimo pueden reducir las alteraciones del comportamiento en pacientes con EA. En estudios con carbamazepina, la agita- ción mejoró significativamente. El divalproex mostró resultados mixtos.

Las investigaciones con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos dieron resultados positivos y negativos. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina son más usados en pacientes de edad avanzada mientras que los antidepresivos tricíclicos, por sus efectos anticolinérgicos, se utilizan con menos frecuencia. La mayoría de los profesionales optan por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina cuando deben tratar pacientes con EA y depresión.

Medidas generales

En la medida en que la demencia evoluciona surgen varias patologías que pueden poner en peligro la vida del paciente como septicemia, neumonía e infecciones del tracto respiratorio superior, trastornos nutricionales, escaras por presión, fracturas y heridas. En las etapas iniciales debe hacerse hincapié en el cuidado general de la salud y en mantener buenos hábitos de vida. En fases más avanzadas puede ser necesario considerar medidas especiales como gastrostomía, hidratación por vía intravenosa y administración de antibióticos. La conexión entre el profesional y las personas a cargo del enfermo es crucial. La salud y calidad de vida de estas últimas, por su parte, suele comprometerse en forma considerable. En este contexto los grupos de autoayuda y educativos pueden resultar un apoyo importante ya que contribuyen a reducir el distrés psicológico.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.

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