Las células madre se caracterizan por ser pluripotenciales y se pueden diferenciar espontáneamente, o ser inducidas para que se diferencien en distintos fenotipos, incluyendo las neuronas dopaminérgicas. Se han investigado para el trasplante, los siguientes tipos de células madre como fuentes de neuronas dopaminérgicas: 1) embrionarias, que derivan de la masa celular interior de la blástula, 2) células neuronales madres o precursoras provenientes del cerebro del feto o del adulto, y 3) células madres provenientes de la médula ósea y del cordón umbilical.
Queda por determinar si el trasplante de células madre resulta ser superior al trasplante de células dopaminérgicas diferenciadas y este artículo es una puesta al día de los avances en este terreno.

Enfermedad de Parkinson

Clínicamente la enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por temblor de reposo, rigidez, bradikinesia y alteraciones en la marcha con inestabilidad postural. La lesión anatomopatológica microscópica consiste en una pérdida de neuronas dopaminérgicas y presencia de cuerpos eosinófilos intracitoplásmicos de Lewy en las zonas de la porción ventral y lateral de la sustancia nigra compacta, locus ceruleus, nucleus basalis, núcleo dorsal motor del vago y otras estructuras menos sistematizadas.

El tratamiento actual de la EP es la administración de levodopa que es el precursor de la dopamina. Este agente es particularmente útil en los estadios precoces de la enfermedad, pero el tratamiento prolongado se asocia con alteraciones motoras (movimientos coreicos y diskinesia) y el desarrollo de alteraciones que no responden con el tratamiento dopaminérgico (inestabilidad postural, trastornos del sueño, disfunción autonómica, alteraciones del estado de ánimo y demencia).

Experiencias con el trasplante de células diferenciadas

Existen dos estudios controlados patrocinados por el National Institute of Health (NIH) con el trasplante, en la zona del putamen, de tejido de la sustancia nigra derivado de embriones y de donantes. En uno de los estudios no se produjo mejoría de la calidad de vida, que fue el objetivo principal. En el otro estudio, la tomografía de emisión de positrones mostró supervivencia de un gran número de las células trasplantadas y los estudios posmortem revelaron conexiones interneuronales adecuadas. Sin embargo, estos hallazgos radiológicos y microscópicos favorables no se correspondieron con una respuesta clínica adecuada, ya que solamente durante los 6 primeros meses se observó una reducción de la sintomatología.

Células madre

Existen varios tipos de células madre nerviosas (CMN): las embrionarias, obtenidas a partir de la blástula, las obtenidas de cerebros de fetos y de adultos y las de la médula ósea y del cordón umbilical. Hasta el presente, las CMN embrionarias son las más adecuadas para ser trasplantadas ya que se diferencian espontáneamente en neuronas, con algunas de ellas mostrando el fenotipo de células dopaminérgicas. Las CMN obtenidas de cerebros, en su mayoría se diferencian en células de la glia, aunque algunas de ellas se transforman en células productoras de dopamina. Las CMN derivadas de la médula ósea y del cordón umbilical, tienen la ventaja de generar células dopaminérgicas autólogas, pero todavía no está determinado si pueden aportar un número suficiente de células que resulten efectivas para el tratamiento de la EP.

A semejanza del implante de células madre en otros órganos, el trasplante de CMN en el cerebro requiere de los siguientes factores:

- Identificación del adecuado linaje celular.

- Desarrollo de métodos óptimos que induzcan a las CMN a diferenciarse en células dopaminérgicas.

- Conocimiento del número adecuado de células que se deben trasplantar.

- Desarrollo de un protocolo de trasplante que aporte una supervivencia celular óptima sin crecimiento celular descontrolado.

- Determinar la necesidad de inmunosupresión.

- Establecer en modelos experimentales de EP que las CMN pueden sobrevivir, producir y liberar dopamina, reinervar el estriatum , formar sinapsis con las neuronas del huésped y revertir los trastornos motores.

- Asegurar que las CMN no serán tumorigénicas, ni producirán otros efectos colaterales.

CMN embrionarias

Las CMN embrionarias derivan de la masa celular interior del blastocito y tienen la capacidad de diferenciarse en todos los tipos celulares provenientes de las tres capas germinales. Pueden ser cultivadas por tiempo indefinido y mantienen la habilidad para diferenciarse completamente, aún luego de múltiples pasos. La desventaja principal es la capacidad potencial de producir tumores, especialmente teratomas.
Se realizaron varios intentos para generar linajes dopaminérgicos más robustos, entre ellos el empleo del factor de transcripción Nurr-1 (nuclear receptor related-1) que promueve la diferenciación de las células precursoras del cerebro medio en neuronas dopaminérgicas

La diferenciación de CMN embrionarias en fenotipos celulares dopaminérgicos también se puede obtener por exposición de las CMN al factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y a la molécula de señal Sonic Heidgehog que controla el crecimiento y morfología del cerebro.
En un esfuerzo para aumentar el número de neuronas dopaminérgicas implantadas, se llevaron a cabo intentos para identificar y seleccionar estas células que se caracterizan por ser tirosina hidroxilasa positivas es decir que producen dopamina. La identificación de éstas células se efectúa mediante técnicas de fluorescencia.

CMN de tejido nervioso de feto o de adulto

Teóricamente las CMN obtenidas de tejido nervioso deberían ser la mejor fuente de células dopaminérgicas. Sin embargo, se diferencian previamente en células de la glía y es difícil obtener un gran número de células dopaminérgicas. El agregado a los cultivos de los factores Bcl-XI , citokinas hematopoyéticas o un cóctel de FGF GDNF (Glial-cell Line-Derived, Neurotrophic Factor), aumenta unas 20 veces la conversión de células CMN a células dopaminérgicas (Figura).

CMN autólogas

El empleo de CMN a partir de la médula ósea, elimina el problema inmunitario y los conflictos sociales y legales que pueden surgir con el empleo de tejido embrionario. El inconveniente de este método es la diferenciación que sufren las CMN hacia células de la glía, inconveniente que se trata de solucionar con el agregado de GDNF, donde se vio que aumentaban de 3,9 a 41% el número de células tirosina hidroxilasa positivas.

Conclusiones

Es evidente que aún se necesita un extenso período de investigación antes de llegar a la etapa clínica. Además, en los seres humanos se pueden presentar efectos colaterales que no se observan o son de escasa frecuencia en los modelos animales. Mientras tanto los pocos estudios clínicos van sugiriendo que los pacientes que más se beneficiarían con el empleo de CMN son: pacientes más jóvenes, en la etapa inicial de la enfermedad, con buena respuesta a la levodopa y libres de cuadros clínicos relacionados con lesiones de neuronas no dopaminérgicas. Este es un aspecto importante a tener en cuenta ya que existen pacientes con EP que tienen lesiones en territorios no dopaminérgicos del sistema nervioso central que producen sintomatología que complementa al cuadro clínico de la enfermedad.
En resumen, el trasplante de CMN tiene un futuro promisorio, pero se deben solucionar muchos aspectos antes de pasar a la fase clínica en gran escala .

Aspectos destacados

٭ ¿Qué se conocía del tema?

Se conocía el empleo de células madre de distinto origen y las limitaciones que existen hasta el presente con el trasplante de estas células.

٭ ¿Qué aporta este estudio?

- Nuevos métodos para aumentar la expresión y la expansión de las células madre en células dopaminérgicas, así como los métodos de detección de las células dopaminérgicas.

٭ ¿Cómo se vincula con la práctica?

- El artículo trae una información resumida pero útil de las características de la EP y las lesiones anatómicas que lo producen.
- Señala cuales son los pacientes que más se pueden beneficiar con el tratamiento de trasplante de células madre, lo cual despeja una serie de interrogantes en ese aspecto.