Con la aprobación de la teriparatida, una parathormona humana, se dispone de dos clases de fármacos diferentes para el tratamiento de la osteoporosis. Los fármacos antirreabsortivos, como los bifosfonatos, reducen la reabsorción ósea, mientras que los agentes anabólicos, como la teriparatida, estimulan la formación de hueso. Sin embargo, no se sabe a ciencia cierta si la combinación de ambas clases de fármacos podría mejorar la eficacia. Dos estudios publicados en New England Journal of Medicine de 2003 estudiaron la cuestión en los hombres y las mujeres posmenopáusicas. Un estudio, utilizó la parathormona y el otro la teriparatida. Ambos trabajos informaron que el uso simultáneo de parathormona y alendronato no ofrecía ventajas sobre la monoterapia, en cuanto a la densidad mineral ósea. En efecto, el uso concurrente de alendronato inhibió en gran medida la acción de la parathormona¾indujo un aumento de la densidad mineral del hueso trabecular.

La aprobación de la teriparatida por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la osteoporosis se acompañó por la recomendación de no utilizar durante más de 2 años. Sin embargo, no hubo recomendaciones sobre la conducta a seguir en el período posterior al tratamiento con parathormona. Los estudios de observación en seres humanos y en modelos de experimentación con ratas indican que el aumento de la densidad ósea alcanzado por el tratamiento con parathormona se pierde si después del tratamiento no se administra un agente contra la reabsorción ósea.

El estudio Parathyroid Hormone and Alendronate (PaTH) fue diseñado a priori para incluir un Segundo año de tratamiento, con el fin probar si es necesario administrar un bifosfonato después del tratamiento con parathormona para mantener la ganancia de la densidad mineral ósea lograda durante la exposición a la hormona, como así evaluar el resultado del tratamiento combinado, durante 2 años de parathormona y alendronato.  El presente es un estudio controlado, a doble ciego, aleatorizado y prospectivo que analiza esta hipótesis,

Método

Las participantes, 238 mujeres posmenopáusicas de 55 a 85 años, fueron reclutadas de diversos centros asistenciales y tenían un T score para la densidad mineral ósea inferior a -2,5 en el cuello femoral, la cadera o la columna vertebral y un T score inferior a -2 en uno de estos sitios y al menos un de los siguientes factores de riesgo: ³ 65 años, antecedentes de fractura posmenopáusica e historia materna de fractura de cadera. Se excluyeron las mujeres que habían sido tratadas con bifosfonatos durante más de 12 meses o a intervalos más cortos especificados, en períodos recientes.

Las mujeres recibieron parathormona sola (100 µg/día, subcutánea) durante 1 año, elegidas al azar y reasignadas a un año adiciona con placebo (n=60) o alendronato oral (10 mg/día), carbonato de calcio (500 mg de calcio elemental) y un multivitamínico conteniendo 400 UI de vitamina D (n=59). Las personas que recibieron el tratamiento combinado fueron tratadas con alendronato en el segundo años, luego de 1 año de parathormona. Las que recibieron alendronato en monoterapia durante 1 año, continuaron luego con alendronato en el segundo año. La densidad mineral ósea vertebral y de cadera se evaluó mediante absortometría con rayos X de energía dual y tomografía computarizada cuantitativa (TC).

Resultados

No hubo diferencias significativas en la características basales en los cuatro grupos terapéuticos, con excepción de la densidad mineral ósea del área vertebral, la cual fue muy diferente entre los cuatro grupos tratados. No se registró la misma tendencia al estudiar la densidad mineral ósea volumétrica vertebral.

El estudio fue completado por 223 paciente al cabo de 24 meses. Durante los primeros 12 meses, el 75% de las participantes cumplió completamente el tratamiento inyectable y el 81% el tratamiento oral. En el segundo año, el 80% cumplió bien con el tratamiento oral. Los grupos terapéuticos no mostraron diferencias significativas en la adherencia.

Durante 2 años, el tratamiento con alendronato luego de la terapia con parathormona provocó un aumento significativo de la densidad mineral ósea, comparado con los resultados del placebo luego de la administración de parathormona, una diferencia particularmente evidente para la densidad mineral ósea en el hueso trabecular de la vértebra en la TC cuantitativa (un aumento del 31% en el grupo parathormona-alendronato, comparado con el 14% en el grupo parathormona-placebo. Durante el segundo año, los sujetos que recibieron placebo perdieron cantidad importante de densidad mineral ósea.

Discusión

Durante el primer año del estudio PaTH los autores comprobaron que la combinación de hormona paratiroidea con alendronato no brinda una ventaja clara sobre la monoterapia de cualquiera de ellos en la recuperación de la densidad mineral ósea. En general, el uso simultáneo de alendronato con la parathormona inhibió el efecto de la esta última sobre la densidad mineral ósea trabecular. Durante el segundo año, los autores analizaron el tratamiento secuencial y no simultáneo de ambos fármacos, para comprobar la hipótesis que dice que para mantener la ganancia de la densidad mineral ósea, la administración de parathormona debe estar seguida del tratamiento con bifosfonato. Esta teoría está avalada por los resultados del estudio PaTH. Los datos disponibles indican que si el tratamiento antirreabsortivo no sigue a la terapia con parathormona, la mayor parte de la ganancia esquelética de densidad mineral ósea obtenida por ella, se pierde.

El beneficio obtenido con el tratamiento antirreabsortivo luego del tratamiento con hormona paratiroidea se nota mucho más en el hueso trabecular. Así fue demostrado por el 31% de aumento cumulativo al cabo de los dos en la columna vertebral, en las mujeres tratadas con parathormona seguida de alendronato, comparado con el grupo que solo recibió placebo después de la hormona (14%). Por otra parte, los autores comprobaron cambios positivos en el hueso cortical (aumento del volumen y contenido mineral pero no de la densidad) en el grupo que recibió alendronato después de la parathormona, lo cual no fue observado en el grupo que recibió placebo pos parathormona.

Según los autores, desde una perspectiva clínica, un año de tratamiento con parathormona seguido por un año de alendronato sería un modo eficaz de aumentar la densidad mineral ósea, al tiempo que se disminuye al mínimo el uso de la parathormona. Sin embargo, dicen, el efecto de este régimen sobre el riesgo de fractura se desconoce y puede ser definitivamente confirmado solo mediante un trabajo que incluye fracturas.

Los autores también analizaron si el tratamiento combinado seguido por alendronato solo, podría ser más ventajoso que otros regímenes. En el primer año, no hallaron ventajas para la terapia combinada simultánea. Del mismo modo, en el segundo años, la ganancia de la densidad mineral ósea por área luego del tratamiento combinado seguido de alendronato solo fue similar a la del grupo que recibió alendronato solo en forma continuada, pero algo menor que la presentada por las mujeres que recibieron parathormona seguida por alendronato. La ganancia de densidad mineral ósea en el hueso trabecular vertebral fue sustancialmente menor en el tratamiento combinado-.alendronato (11%) que en el grupo parathormona-alendronato (31%). Si se reúnen estos datos, el uso de alendronato simultáneo con parathormona no está avalado pero indican que el método de combinación de preferencia de estos dos fármacos puede ser la administración de parathormona sola seguida por alendronato solo.

Los trabajos previos informaron que el tratamiento antirreabsortivo luego de 12 a 21 meses de tratamiento con parathormona, teriparatida y hormona paratiroidea, fue eficaz en el mantenimiento o el aumento de la densidad mineral ósea por área, pero esos estudios fueron de observación y no controlados ni con control ciego. Así que, los hallazgos del estudio PaTH coinciden con los resultados de aquellos estudios, "indicando que los resultados del presente trabajo," dicen los autores, "son aplicables al tratamiento con teriparatida y parathormona como así las diferentes duraciones del tratamiento con hormona paratiroidea."

Son pocos los trabajos previos que han medido en forma seriada los compartimientos cortical y trabecular, como se hizo aquí mediante la TC cuantitativa. El cálculo de esos valores puede brindar más información acerca de cómo los fármacos para la osteoporosis pueden afectar la estructura y la función del hueso. Por ejemplo, dicen, luego de la cesación de la terapia con parathormona, la densidad cortical no se modificó ni con alendronato ni con placebo administrados durante 12 meses. Sin embargo, el volumen cortical y la masa ósea aumentaron con el alendronato pero no con el placebo. El aumento del volumen y la masa cortical, sin modificación de la densidad, podría mejorar la fuerza del hueso y explicaría las discrepancias entre el aumento relativamente pequeño de la densidad ósea y las mayores reducciones en el índice de fracturas observados con los tratamiento antirreabsortivos. Sin embargo, aclaran los autores, para explorar mejor las implicancias asociadas con las modificaciones en el hueso cortical y trabecular es necesario realizar la modelación biomecánica, estudios en animales o trabajos que incluyan fracturas en seres humanos.

A continuación se enumeran las limitaciones del trabajo manifestadas por los autores.

1) No fue lo suficientemente grande como para evaluar los efectos del tratamiento sobre el índice de fracturas. Las conclusiones se basan en los cambios de la densidad mineral ósea y la geometría, aunque estos cambios coinciden muy bien como para avalar la importancia del tratamiento antirreabsortivo luego de la administración de parathormona. El único estudio de riesgo de fractura luego de la hormona paratiroidea fue un estudio de observación reciente, de 18 meses de duración, con seguimiento no ciego luego de 21 meses de tratamiento con teriparatida. Este estudio afirma que la teriparatida favorece la protección sostenida contra las fracturas, se haya iniciado o no el tratamiento antirreabsortivo. Se requieren más estudios al respecto.

2) No estamos seguros si nuestros resultados pueden aplicarse a otros tipos de tratamientos antirreabsortivos, incluyendo otros bifosfonatos.

3) No evaluamos si la parathormona puede ser administrada con éxito luego del tratamiento antirreabsortivo.

Conclusiones

Luego de un año de parathormona, la ganancia densitométrica se mantiene o aumenta cuando es seguida por la administración de alendronato. Si no es seguida por un agente antirreabsortivo, esas ganancia se pierde. Estos resultados tienen importancia clínica a la hora de elegir la terapéutica, una vez suspendida la administración de hormona paratiroidea.