La esquizofrenia es un trastorno caracterizado por la presencia de alteraciones en la conducta y en las funciones mentales. Las características clínicas aparecen típicamente entre los 15 y 45 años e incluyen síntomas positivos y negativos, como delirios, alucinaciones, desorganización del pensamiento, aislamiento social y falta de motivación.
Hasta hace una década, esta patología se trataba fundamentalmente con antipsicóticos típicos como el haloperidol y la clorpromazina. Aunque éstos son bastante efectivos para aliviar los síntomas positivos, tienden a no aplicarse a los negativos o a los déficit cognitivos y producen síntomas extrapiramidales como parkinsonismo y efectos adversos hormonales como hiperprolactinemia.
La introducción de antipsicóticos atípicos en la década de 1990, con eficacia comparable en cuanto a los síntomas positivos, una menor propensión a producir compromiso extrapiramidal y que también reducen la incidencia de síntomas negativos, ha aportado una alternativa de primera línea a las drogas más antiguas. Sin embargo, estos agentes más nuevos pueden tener ciertos efectos adversos como el aumento de peso, por lo cual los esfuerzos se han dirigido hacia el descubrimiento de agentes con una mejor tolerabilidad y mayor eficacia contra todos los síntomas de la enfermedad. En noviembre de 2002, la FDA estadounidense aprobó la primera droga de una nueva clase de antipsicóticos atípicos, el aripiprazol, para el tratamiento de la esquizofrenia.
Hipótesis terapéuticas
Ni la etiología de la esquizofrenia ni la base molecular de los efectos de las drogas antipsicóticas actuales se entienden por completo. Sin embargo, se han formulado diversas hipótesis útiles; por ejemplo, varios indicios (como el hecho de que todos los antipsicóticos disponibles inhiben la neutrotransmisión de dopamina (DA) a través del bloqueo postsináptico de sus receptores) señalan que la hiperactividad de los sistemas dopaminérgicos es un aspecto principal de la esquizofrenia. También fueron implicados otros sistemas de neurotransmisión, como los de la serotonina (5-HT), glutamato, noradrenalina y acetilcolina. Todos los antipsicóticos atípicos son antagonistas de los receptores serotoninérgicos.
Aunque el antagonismo de los receptores DA postsinápticos (en particular el D2) aparenta ser un factor importante para la eficacia en contra de los síntomas positivos, parece que el bloqueo de los receptores DA en algunas partes del cerebro también es responsable de los síntomas extrapiramidales y de los cambios hormonales. Las investigaciones basadas en la idea de que los agentes que reducen la hiperactividad dopaminérgica a través de un mecanismo alternativo (la estimulación de los autorreceptores dopaminérgicos presinápticos) podrían carecer de estos efectos adversos condujo a la identificación del OPC-4392, un agonista de los autorreceptores dopaminérgicos presinápticos y un antagonista débil de los receptores D2 .
Los estudios con el OPC-4392 y otros agonistas dopaminérgicos indicaron que estos agentes podrían mejorar los síntomas negativos sin causar síntomas extrapiramidales. Por lo tanto, dado que la eficacia de los antipsicóticos típicos para el tratamiento de los síntomas positivos se correlaciona bien con su capacidad para antagonizar los receptores D2 postsinápicos, se formuló la hipótesis de que un agonista de los autorreceptores presinápticos con una mayor actividad antagónica de los receptores D2 que el OPC-4392 podría mejorar tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia, con un perfil más bajo de efectos adversos.
Propiedades de la droga
En la búsqueda de derivados del OPC-4392 se identificó al OPC-14597 (posteriormente llamado aripiprazol), un agonista de los autorreceptores dopaminérgicos a nivel presináptico y antagonista de los receptores D2 postsinápticos, que mostró una buena actividad y un bajo potencial para producir síntomas extrapiramidales en pruebas preclínicas, por lo cual fue seleccionado como candidato clínico. Los estudios farmacológicos indicaron que el aripiprazol es un agonista parcial de los receptores D2 postsinápticos, que muestra propiedades de un agonista y antagonista en modelos animales con hipoactividad e hiperactividad dopaminérgica, respectivamente, entonces es probable que contribuya a la estabilización más que al bloqueo del tono dopaminérgico.
Combinados con datos que evidenciaron que esta droga es además un agonista parcial de los receptores 5-HT 1A y antagonista de los receptores 5-HT 2A , estos estudios apoyan la idea de que el aripiprazol es un estabilizador del sistema dopaminérgico-serotoninérgico.
Datos de ensayos
En tres ensayos de corto plazo (4 y 6 semanas) que incluyeron 1 238 pacientes con recaída grave quienes en su mayoría cumplieron con los criterios DSM-III/IV para esquizofrenia, el aripiprazol administrado a dosis diferentes (10, 15, 20 y 30 mg) aportó mejorías significativas tanto en los síntomas positivos como en los negativos en comparación con el placebo, de acuerdo con la escala de estos síntomas (PANSS).
También fue superior al placebo en el puntaje de la impresión clínica global (CGI, por sus siglas en inglés). La incidencia de síntomas extrapiramidales fue del 6% en ambos grupos (tratamiento y placebo), y se halló sólo una diferencia ligera en el cambio del peso medio (ganancia de 0.7 kg en los tratados con aripiprazol y pérdida de 0.05 kg en el grupo placebo). Además, no se asoció con una elevación significativa de la concentración de prolactina.
Indicaciones
El aripiprazol está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, pero su eficacia a largo plazo no ha sido establecida.
Análisis de mercado
La introducción en el mercado de los antipsicóticos atípicos más tolerados en la década de 1990 revolucionó el tratamiento de la esquizofrenia y el lucrativo mercado de esta patología. En 2002, la olanzapina y la risperidona fueron los dos antipsicóticos atípicos más vendidos en los siete mercados farmacéuticos principales, con ventas para cada uno superiores a los mil millones de dólares estadounidenses.
A pesar de su mejorado perfil de seguridad, los antipsicóticos atípicos no fueron capaces de satisfacer todas las necesidades insatisfechas, ya que hasta el 30% de los pacientes con esquizofrenia persisten refractarios a las drogas existentes, y muchos de los que responden favorablemente afrontan efectos adversos como ganancia de peso y síntomas extrapiramidales.
Aripiprazol: un nuevo enfoque
Durante la última década, todas las drogas aprobadas para el tratamiento de la esquizofrenia (olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona) han sido antagonistas dopaminérgicosse-rotoninérgicos. Buscando expandir sus opciones terapéuticas, los facultativos están esperando con ansiedad el arribo del aripiprazol, una droga con un mecanismo de acción nuevo. Esta droga puede modular los niveles de DA sin bloquear en forma completa los receptores D2 , y ofrece la promesa de una eficacia antipsicótica comparable con un perfil de efectos adversos y una seguridad superiores. En forma específica, datos clínicos indican que el aripiprazol tiene poco efecto sobre los niveles de glucosa, prolactina y peso. Si el desempeño en la práctica clínica es similar al observado en ensayos clínicos, el aripiprazol presentará una rápida aceptación por parte de los médicos.
Los principales competidores de esta droga serán los antagonistas dopamina-serotonina. La competencia se tornará más fuerte ya que las patentes para los antipsicóticos atípicos comienzan a expirar en 2006. A pesar de su tasación superior, el aripiprazol debería retener bien su posición en el mercado, porque se habrá establecido como un agente de primera línea. El lanzamiento de bifeprunox, esperado para 2006, se anticipa que puede plantear una amenaza mínima, ya que tiene un mecanismo de acción similar pero aún no existen datos que indiquen que ofrece ventajas sobre el aripiprazol. A la larga, las ventas de este último se verán limitadas por la expiración de su patente en 2009.
Otras indicaciones
El potencial de ventas del aripiprazol no se limitará a la esquizofrenia. A igual que otros antipsicóticos atípicos, se espera que su prospecto se expanda para incluir indicaciones adicionales como el trastorno bipolar, un mercado listo para el crecimiento debido a la falta de drogas efectivas y tolerables. Los autores anticipan que muchos facultativos emplearán este agente más allá de las indicaciones mencionadas en el prospecto, en forma similar a lo que ocurre con otros antipsicóticos atípicos. En la actualidad, las ventas de estos medicamentos para la esquizofrenia representan del 45% al 60% de las ventas totales, mientras que el trastorno bipolar representa del 10% al 25%. Las ventas restantes provienen de otras indicaciones, como depresión, demencia y autismo. Así, aunque se predice que las ventas anuales del aripiprazol para la esquizofrenia alcanzarán cerca de 500 millones de dólares para el año 2007, sus ventas totales para todas las indicaciones prometen exceder los mil millones de dólares.
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