PROPIEDADES CLINICAS, FARMACOCINETICAS Y TOLERANCIA DEL ARIPIPRAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA Y DEL TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO
Adis International Limited, Auckland, Nueva Zelanda

Introducción:

Aunque la incidencia de la esquizofrenia es baja (3 por cada 10 000 habitantes), su prevalencia es elevada porque dura toda la vida. Aunque los resultados a largo plazo de los pacientes que padecen trastorno esquizoafectivo son, por lo general, mejores que los que presentan esquizofrenia, esta patología crónica todavía está considerada como un problema importante de salud pública.

Las drogas antipsicóticas, como los agentes convencionales haloperidol y clorpromazina, y los agentes atípicos como clozapina, olanzapina y risperidona se utilizan para el tratamiento de los síntomas esquizofrénicos de los pacientes con trastorno esquizoafectivo o esquizofrenia; los que presentan el primero son habitualmente medicados con antidepresivos. Se emplean también otras intervenciones terapéuticas, como las estrategias psicológicas o psicosociales; no obstante, la terapéutica medicamentosa es la piedra angular del tratamiento de los pacientes con estas enfermedades.
El aripiprazol es un antipsicótico atípico nuevo, con un mecanismo de acción propuesto diferente de las otras drogas antipsicóticas. En esta revisión se examina la eficacia y la tolerancia de este agente en el manejo del trastorno esquizoafectivo y en la esquizofrenia.

Propiedades farmacológicas

El aripiprazol en un derivado de las quinolinonas que posee elevada afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 y D3 y por los serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT2A y 5-HT2B. Presenta afinidad moderada por los receptores dopaminérgicos D4, los serotoninérgicos 5-HT2c, 5-HT7, adrenérgicos a1A y a1B e histaminérgicos H1. Tiene una moderada a baja afinidad por el sitio de recaptación de la serotonina. Si bien su mecanismo de acción todavía no se conoce, los datos sugieren que su eficacia para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y su menor propensión al desarrollo de síntomas extrapiramidales (SEP) pueden atribuirse a su actividad agonista parcial de los receptores D2. La ocupación de estos recepores, al igual que la de los D3, fue de entre 40% y 95% en 15 voluntarios sanos y dependiente de la dosis empleada. En los receptores 5-HT1A, los estudios realizados in vitro mostraron que actúa como agonista parcial mientras que es antagonista de los receptores 5-HT2A. Su metabolito activo principal, el dihidro-aripiprazol, tiene afinidad por los receptores D2 y por lo tanto retiene algo de la actividad farmacológica similar a la del compuesto madre.

Se absorbe con rapidez luego de su administración oral. El tiempo medio hasta lograr la concentración plasmática pico es de 3 horas luego de la administración de dosis múltiples de 10 mg o de 15 mg y la biodisponibilidad absoluta de la droga es de 87%. Luego de 14 días de alcanzan concentraciones plasmáticas estables. La vida media de eliminación de una sola dosis es de aproximadamente 75 horas, lo que explica en parte su acumulación, ya que la tasa de absorción es más rápida que la de la distribución y excreción en modelos bicompartimentales abiertos. Tiene una distribución extravascular amplia y más del 99% de la droga y de su metabolito principal se une a las proteínas plasmáticas.

La eliminación es principalmente hepática; los sistemas enzimáticos del citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP2D6 transforman el agente en dihidro-aripiprazol, el cual tiene una vida media de eliminación terminal de 94 horas. De esta manera, se requiere ajuste de la dosis cuando se administra junto con inhibidores de estos sistemas enzimáticos como ketonocazol, paroxetina, quinidina o fluoxetina (lo que incrementa la dosis de la droga) y con inductores del sistema CYP3A4, como la carbamazepina. Existe una depuración renal mínima de la droga, ya que menos del 1% se excreta sin cambios por la orina o por las heces luego de la administración de una dosis única. El deterioro de la función hepática o renal, la edad, el tabaquismo, el sexo y la raza no tuvieron efectos significativos sobre el perfil farmacocinético de la droga.

Eficacia terapéutica

La eficacia de esta droga ha sido demostrada en pacientes con esquizofrenia y con trastorno esquizoafectivo. La dosificación aprobada es de 10 a 15 mg administrados una vez al día. En general, se observaron reducciones significativas en el puntaje de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANNS) y en los valores del Clinical Global Impression Severity of Illness con respecto a las puntuaciones basales en pacientes con recaída aguda de esquizofrenia crónica o de trastorno esquizoafectivo que recibieron las dosis recomendadas (10 a 15 mg/día) o dosis mayores (20 a 30 mg/día) en comparación con placebo en tres estudios bien controlados y de corto plazo. No se observaron beneficios terapéuticos adicionales con el empleo de dosis más elevadas que las recomendadas. La droga es efectiva en la primera o segunda semana de iniciada la terapéutica.

Se mantuvo su eficacia hasta 52 semanas; fue significativamente más efectivo que el placebo para la prevención de las recaídas con esquizofrenia crónica estable en un ensayo aleatorizado de 26 semanas. En otro ensayo, realizado durante un período de 52 semanas en el cual se incluyeron pacientes con recaídas agudas de la esquizofrenia, el porcentaje de casos que respondieron y que mantuvieron respuesta al final del estudio fue de 77%, en comparación con el valor de 73% alcanzado con el haloperidol.
Puede mejorar la función cognitiva. En un ensayo abierto de 26 semanas de duración, los pacientes con esquizofrenia crónica que recibieron 30 mg diarios tuvieron cambios similares (en cuanto a la función cognitiva general) o mejores (en relación con el aprendizaje verbal) con respecto a los parámetros neurocognitivos iniciales al ser comparados con aquellos casos que recibieron 10 mg a 15 mg diarios de olanzapina.

Tolerancia

En general, las dosis de entre 10 mg y 30 mg fueron bien toleradas. Su perfil de tolerancia fue ampliamente similar al observado con el placebo en un metanálisis que incluyó ensayos a corto plazo con pacientes con recaída aguda de la esquizofrenia o con trastorno esquizoafectivo y en un ensayo de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia crónica estable. Los efectos adversos observados con mayor frecuencia fueron insomnio y ansiedad, cefalea, temblores, nerviosismo, excitación (en ensayos a corto plazo), o acatisia y reacciones esquizofrénicas (en un ensayo de 52 semanas). La mayoría de estos eventos adversos fueron leves a moderados.
El único efecto adverso surgido durante el tratamiento y por el cual puede existir una relación dependiente de la dosis es con la somnolencia. La incidencia de efectos adversos graves fue similar entre los grupos tratados con aripiprazol, haloperidol o placebo y el más importante fue la aparición de psicosis.

Por lo general, se asoció con una incidencia de SEP similar al placebo y con eventos adversos relacionados con el SEP. En un ensayo de 52 semanas de duración una proporción significativamente menor de pacientes que recibieron aripiprazol sufrieron efectos adversos relacionados con SEP que los tratados con haloperidol. Los cambios en la gravedad de los SEP fueron mínimos y por lo general sin diferencias con respecto al placebo. Más aun, en un ensayo a largo plazo se encontró menor cantidad de SEP graves entre los tratados con aripiprazol que entre los que recibieron haloperidol. Se informó el surgimiento de discinesia tardía en el 0.2% de los pacientes incluidos en ensayos a corto plazo (incidencia similar a la observada en quienes recibieron placebo).
El aripirazol presenta además una tendencia baja a provocar aumento de peso clínicamente significativo en relación con la olanzapina; así como hiperprolactinemia o prolongación del intervalo QT en los pacientes que lo reciben. Además, no se hallaron diferencias significativas en parámetros hematológicos, hepáticos y de función renal entre pacientes tratados con la droga o con placebo en un ensayo de 26 semanas controlado con placebo.

El aripiprazol está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos en los Estados Unidos, la Unión Europea, Australia, México y varios países de América del Sur, en dosis de 10 a 15 mg administrados una vez al día. Aunque fue solamente comparado en forma directa con haloperidol y con olanzapina en cuanto a su respuesta, los datos actuales indican que tiene un perfil beneficioso en términos de bajo potencial para la ganancia de peso corporal. La titulación de la dosis no se requiere y la droga comienza a ser efectiva en las primeras semanas de tratamiento. Los autores consideran que es una nueva opción de valor para el manejo de pacientes con esquizofrenia.