Introducción

El aumento del fósforo sérico ha sido considerado como un factor de riesgo independiente de muertes en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y de enfermedad renal terminal en diálisis. A medida que la función renal disminuye, la modificación del fósforo sérico de la dieta, aunque es de gran importancia, se hace cada vez más difícil sin que al mismo tiempo se produzca una deficiencia proteica. En consecuencia, es necesario reducir en forma selectiva la absorción intestinal de fósforo. Esto requiere utilizar agentes fijadores del fósforo, cuyas características difieren entres sí. Para comprender la utilidad y potencia relativa de esos agentes, es útil considerar brevemente los factores que controlan la absorción intestinal de fósforo y describir las características que los distinguen. 

Absorción de fósforo

La absorción intestinal de fósforo comprende dos procesos separados. El primero corresponde a una vía paracelular, el cual es un proceso independiente del Na- y se produce por difusión pasiva siguiendo un gradiente electroquímico potencial descendente. El segundo, es un proceso transcelular dependiente del Na- que utiliza un transportador que involucra al cotransportador Na+/fosfato de tipo IIb (NaPi-IIb). La vía paracelular es más importante cuando la concentración intraluminal de fósforo es elevada, como sucede luego de una comida, mientras que la vía transcelular está bajo el control de la 1,25-dihidroxivitamina D y otras señales regulatorias.

La red de absorción intestinal de fosfato es aproximadamente el 70 al 80% de la ingesta pero puede ser algo inferior en paciente con ERC terminal. El fósforo no se absorbe en el estómago. Con un pH de 1-3,5, el fósforo existe como ácido débil (H3PO4) y el ión monobásico H2PO4- (pK = 2,1). En el duodeno, el pH 0 2-6,4; en el yeyuno es 6 y en el íleon es 7. El fósforo existe en diversas proporciones como ión monobásico H2PO4- y ión dibásico HPO4 2- (pK = 6,8). Cerca del 35% del fósforo se absorbe en el duodeno, el 25% en el yeyuno y el 40% en el íleon.

Unión del fósforo

El fósforo puede ligarse en el estómago y en todo el intestino delgado. La ligadura puede producirse mediante una reacción química entre el fósforo de la dieta y el catión del fijador, la absorción de los iones fósforo sobre la superficie del fijador o una combinación de ambos. Idealmente, un fijador de fósforo debe interactuar con el fósforo de la dieta en el estómago y precipitar o absorber el fósforo antes de que ocurra la absorción en el intestino delgado. Para que esto suceda, el fijador debe desintegrarse para promover la absorción del fósforo y disolver para promover la unión química.

Agentes fijadores de fósforo

Las diferencias entre varios fijadores puede deberse a variaciones en la formulación (desintegración y disolución), la naturaleza de la reacción química entre el fijador y el fósforo y su modificación por la modificación del pH en el tracto gastrointestinal, la presencia o ausencia de otros aniones que compiten con el fósforo en los sitios de unión, y las características del transporte intrínseco del intestino delgado.

Aluminio

Los fijadores de fosfato que contienen aluminio fueron el tratamiento estándar para la hiperfosfatemia. Con un tiempo de desintegración muy corto, su actividad dentro de límites amplios del pH y la gran afinidad química con el fósforo, estos compuestos fueron y son considerados los más efectivos. Por desgracia, la absorción intestinal de aluminio junto con la exposición a concentraciones elevadas de aluminio en el líquido de diálisis provoca una acumulación importante de aluminio y toxicidad. Ésta se caracteriza por demencia, anemia, osteomalacia y (algunos casos) la aparición de enfermedad ósea adinámica por exceso de supresión de las glándulas paratiroides.

Carbonato de calcio

Como las complicaciones graves por la acumulación del aluminio aumentaron se buscaron otros agentes. El carbonato de calcio fue el primero sugerido como un agente fijador potencial, en 1966, aunque hubo se le adjudicaron varias desventajas teóricas. Por ejemplo, el tiempo de desintegración comparativamente más prolongado retarda su disolución. Se destaca que existe una caída importante en la unión del fósforo con el carbonato de calcio en un pH bajo debido a que las concentraciones de H+ más elevadas compiten eficazmente con el Ca por el fósforo.

Uno de los primeros estudios demostró que la dosis media de carbonato de calcio (4,,8 mg/dL; 1,55 mmol/L) necesaria para reducir el fósforo sérico igual el aluminio  fue 8.5 g/día  -- equivalente a .4 g de calcio. Aun así, se informó que el 30% de los 20 pacientes de este estudio requirió dosis suplementarias de hidróxido de aluminio para lograr los mismos resultados.

Otro estudio con 17 pacientes hemodialisados obtuvo resultados más favorables, ya sea con 3,36 g/día de hidróxido de aluminio o 4,96 g/día de carbonato de calcio (1,98 g de calcio elemental). En esos pacientes, los niveles séricos medios de fósforo cayeron a 5,24 mg/dL (1,69 mmol/L) y 5,30 mg/dL (1,71 mmol/L), respectivamente.

Acetato de calcio

Sobre la base de cálculos teóricos, experimentos in vitro y estudios in vivo, se afirma que el acetato de calcio fue más eficaz como fijador de fosfato que otras sales de calcio, incluyendo al carbonato de calcio. Por ejemplo, cuando se administró la misma dosis de calcio elemental a pacientes urémicos con acetato (1 g de acetato de calcio = 253 mg de calcio elemental, 1 g de calcio elemental = 3,95 g de carbonato de calcio) en vez de carbonato de calcio (1 g de carbonato de calcio = 400 mg calcio elemental; 1 g calcio elemental  = 2,5 g carbonato de calcio), se fijó el doble de fósforo, con menos absorción de calcio y presumiblemente menor hipercalcemia -el efecto adverso más problemático del tratamiento con fijadores con calcio.

El análisis de varios estudios que compararon el acetato de calcio con el carbonato de calcio muestra que el mismo grado de control del fósforo se alcanzó con una cantidad de calcio elemental significativamente menor en los pacientes que fueron tratados con acetato de calcio. Lamentablemente, otros estudios informaron sobre una incidencia significativa de hipercalcemia que osciló entre el 13% y el 27% con acetato de calcio y 14% a 31% con carbonato de calcio. De estos estudios se deduce que no es posible reducir la concentración del fósforo sérico con fijadores que contengan calcio que cumpla con el objetivo de las recomendaciones de la National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKFKDOQI), (5,5, mg/dL)  sin que se produzca hipercalcemia y sus temidas consecuencias.

Cloruro de sevelamer

Es un polímero catiónico (cloruro de alilamina) resistente a la degradación o absorción intestinal. Se une al anión fosfato por intercambio iónico y ligadura del hidrógeno y es más efectivo en el pH más fisiológico de 7. por debajo del pH 7, el fosfato existe principalmente como un ión monobásico H2PO4-, el cual no es tan absorbido como el ión dibásico HPO42-. Cuando el pH sube por encima de 7, las aminas del sevelamer se convierte a una forma protónica a una base libre no modificada, anulando los sitios de unión y provocando un descenso de las ligaduras a un pH elevado. Existen varios estudios que demuestran cuál es la dosis media en gramos por día de cloruro de sevelamer y calcio elemental (como acetato de calcio o carbonato de calcio). En general, a las dosis utilizadas, los pacientes que reciben cloruro de sevelamer mostraron cierta dificultad para llegar a concentraciones de fósforo inferiores a 5,5 mg/dL. Los pacientes que recibieron fijadores de fósforo con componente cálcico respondieron mejor en este punto pero la dosis de calcio elemental a veces excedía el límite de 1500 mg recomendado por la NKFKDOQI. Se destaca que hubo diferencias importantes en el porcentaje de pacientes que sufrieron al menos un episodio de hipercalcemia (0% a 17% de los pacientes tratados con cloruro de sevelamer y 8,9% a 43% de los tratados con sales cálcicas.

Carbonato de lantano

El lantano es un catión trivalente con una afinidad elevada por el fósforo y los estudios in vitro indican que se une al fósforo tan eficazmente como el hidróxido de aluminio, a pH fisiológicos. Es importante destacar que la magnitud de las fuerzas que intervienen en la unión se describen como "afinidad constante" o "k.". Debido a que la afinidad de unión del lantano es independiente del pH entre 3 y 7, a pH 6,1 no se modifica, indicando una afinidad muy elevada del lantano por el fósforo. Comparativamente, la afinidad de unión del sevelamer es pH dependiente y la k1 varía desde una cifra baja, como ,025 a un pH de 3 hasta otra tan elevada como 1,45 a un pH de 5,7. Esto coincide con datos de otros que hallaron que una k1 de ,08 a un pH de 4 y una de 1,4 a un pH de 7. En ese estudio, las diferencias en las constantes de afinidad a un pH de 4, comparadas con las de un pH 7 estuvieron relacionadas con el hecho de que a un pH 4, el ión que se une predominantemente es el monobásico, mientras que a un pH 7, la unión que predomina es la del ión dibásico. Esto también indica que el lantano tiene una afinidad 200 veces mayor en el pH gástrico de 3 y 4 veces más en el pH intestinal 5,7.

Estudios preclínicos en ratas con insuficiencia renal crónica (ratas nefrectomizadas) demostraron que el carbonato de lantano redujo los niveles urinarios de fósforo con mayor eficacia que el carbonato de calcio y el cloruro de sevelamer y similar a la eficacia del hidróxido de aluminio.

Dos estudios realizados en seres humanos pudieron establecer la eficacia relativa del carbonato de lantano sobre el carbonato de calcio, y viceversa. En ambos trabajos, los niveles de fósforo fueron bien controlados pero la incidencia de hipercalcemia fue de 6% para el lantano y 49% para el calcio. En el segundo estudio con pacientes en hemodiálisis, las dosis de ambas sustancias fueron algo mayores, presentándose 4% de incidencia de hipercalcemia con el lantano y 20,2% con el calcio.

Conclusión

Los compuestos de aluminio son agentes atrapadores de fósforo eficaces que todavía se siguen utilizando cuando se requiere una reducción rápida del fósforo sérico, mientras que otros agentes han fracasado en esta función. Lamentablemente, su gran toxicidad impide su uso a largo plazo. Los estudios realizados han demostrado la superioridad del acetato de calcio sobre el carbonato de calcio. Sin embargo, el uso de ambos agentes se acompaña de una incidencia importante de hipercalcemia. Para alcanzar el control satisfactorio del fósforo, las dosis suelen exceder los límites establecidos por la .

El cloruro de sevelamer también es un agente fijador eficaz, en particular en dosis elevadas. Según estudios comparativos, pueden requerirse dosis de alrededor de los 7 g/día para lograr que los niveles del fósforo sérico lleguen a 5,5 mg/dL o menos. El carbonato de lantano, en dosis de hasta 3750 mg/día es tan eficaz como el carbonato de calcio, aún en dosis de calcio elemental que excedan el límite superior sugerido por la NKFKDOQI . Aún utilizando las dosis establecidas por los protocolos, 2 de 3 pacientes tratados con carbonato de lantano mostraron un descenso del fósforo sérico igual o inferior a 5,5 mg/dL.

* Professor of Medicine, Department of Medicine, The University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine; Attending Physician, The University of North Carolina Hospitals, Chapel Hill, North Carolina