La angiotensina II, el principal mediador del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), es un poderoso vasoconstrictor que mantiene niveles de presión arterial elevados en pacientes con hipertensión. Los efectos vasculares directos de la angiotensina II incluyen vasoconstricción, inflamación, disfunción endotelial y estimulación de procesos de crecimiento y remodelación, que son mediados por receptores de tipo 1 (AT1).
Dos clases de inhibidores bloquean la acción de la angiotensina II por diferentes mecanismos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloquean la formación de angiotensina II mediante la inhibición de su conversión desde angiotensina I. Los IECA también previenen la degradación de la bradiquinina, que tiene efectos vasodilatadores y antiproliferativos sobre los vasos. Los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) bloquean en forma selectiva los receptores AT1 y, de este modo, los efectos deletéreos de la angiotensina II pero no tienen acción sobre la degradación de la bradiquinina.

La disminución de 5 a 6 mm Hg en la presión diastólica y de 10 a 12 mm Hg en la presión sistólica, confieren reducciones del 35% al 42% en el riesgo de ictus y del 12% al 16% para enfermedad coronaria dentro de los 5 años de iniciado el tratamiento.

Estudios sobre hipertensión con IECA

Estudios clínicos controlados a doble ciego con placebo confirman que los IECA son tan efectivos y seguros como los diuréticos y los betabloqueantes para bajar la presión arterial y que reducen el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
En el Captopril Primary Prevention Project (CAPPP) se compararon los efectos de los IECA y de los diuréticos/betabloqueantes y no se hallaron diferencias entre los grupos en la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, aunque se observó que el uso de un inhibidor del SRAA podría ser beneficioso, en especial para los pacientes con diabetes mellitus (DBT). Los IECA redujeron el riesgo relativo de DBT de reciente comienzo en 14%. En los pacientes con DBT, disminuyeron el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en comparación con diuréticos/betabloqueantes, excepto en cuanto a la incidencia de ictus.

El Second Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-2) comparó el tratamiento de pacientes de 70 a 84 años con diuréticos/betabloqueantes, IECA y bloqueantes cálcicos. La reducción de la presión arterial (PA) fue similar en todos los grupos y no se hallaron diferencias entre los agentes antihipertensivos para la prevención de la mortalidad cardiovascular o de eventos cardiovasculares importantes, incluyendo ictus. Los efectos favorables de todos los tratamientos se atribuyeron a la reducción de la PA. Sin embargo, se observaron diferencias significativas a favor de los IECA en comparación con los bloqueantes cálcicos para el infarto de miocardio (IM) fatal y no fatal y para la insuficiencia cardíaca congestiva.

La Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) estudió el efecto del tratamiento con IECA comparado con placebo sobre eventos cardiovasculares en pacientes con elevado riesgo cardiovascular pero sin baja fracción de eyección o insuficiencia cardíaca, 47% de los cuales presentaban hipertensión. Los IECA redujeron la morbilidad y mortalidad cardiovascular en 22%, el riesgo relativo de ictus disminuyó en 32% y el riesgo de ictus fatal, en 61%. Las reducciones del riesgo de eventos cardiovasculares con IECA tuvieron lugar en presencia de mínimos descensos de la PA.

En pacientes con DBT, la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares fue de 25%, el diagnóstico de DBT de reciente comienzo y de las complicaciones por la DBT se descendieron en 34% y 16%, respectivamente, y el riesgo de nefropatía se redujo un 24%.
El estudio HOPE demostró el beneficio significativo de agregar IECA en pacientes con elevado riesgo cardiovascular. La magnitud de la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular resultó 3 veces mayor que lo que se hubiera esperado por el descenso de la presión sistólica de 3.3 mm Hg. Sin embargo, un subestudio del HOPE mostró una diferencia entre ramipril y placebo de -10/4 mm Hg en la PA ambulatoria, lo que llevó a cuestionar si el beneficio observado se debió a la reducción de la PA o a otros efectos del bloqueo del SRAA.

Otro estudio con IECA demostró reducciones en eventos coronarios e ictus en pacientes con ictus previo. En el Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) los IECA resultaron mejores que el placebo. El Antihipertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) comparó los efectos de diuréticos, bloqueantes cálcicos e IECA; la mortalidad no difirió entre los grupos. El Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP-2) comparó IECA con diuréticos; la PA disminuyó en forma similar con ambas drogas, pero se observó un 11% de reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares o muerte con IECA.

Estudios sobre hipertensión con BRA

El estudio Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hipertension (LIFE) comparó los efectos de los BRA y de los betabloqueantes en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda. El losartán (82 mg/d) redujo el riesgo de muerte, IM e ictus en comparación con betabloqueantes. El riesgo de DBT de reciente comienzo también fue menor y se redujo la proporción de pacientes con albuminuria con BRA pero no con los betabloqueantes. El estudio LIFE es el primer estudio en demostrar la superioridad de un inhibidor del SRAA en comparación con un betabloqueante para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

El Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) determinó el efecto del candesartán en comparación con placebo junto con diuréticos sobre los eventos cardiovasculares y evaluó la hipótesis de que la terapia antihipertensiva podría prevenir el deterioro cognitivo asociado con la hipertensión. La función cognitiva se mantuvo tanto en el grupo de BRA como en el grupo control. Con los BRA, se observó una reducción del 28% en el ictus no fatal.

El estudio Valsartan Antihipertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) investigó el efecto de los BRA sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular en hipertensos con alto riesgo cardiovascular en comparación con amlodipina y detectó una reducción del 15% en el criterio de valoración primario con valsartán. El criterio de valoración ocurrió en 10.6% de pacientes con valsartán y en 10.4% con amlodipina. Entonces, la principal consecuencia de enfermedad cardíaca no difirió entre los grupos de tratamiento. Los hallazgos enfatizan la importancia de un pronto control de la PA en hipertensos con alto riesgo cardiovascular.
Se está llevando a cabo el Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End Point Trial (ONTARGET) que tiene como objetivo determinar el efecto de los BRA aislados y combinados en pacientes con alto riesgo de sufrir eventos pero no necesariamente hipertensos. ONTARGET está diseñado para evaluar si el bloqueo de los receptores AT1 ofrece un beneficio similar al de los IECA y si la combinación de BRA con IECA tiene mayor efecto que cada droga por separado. Los pacientes con intolerancia a los IECA serán incluidos en un estudio paralelo, el TRASCEND.

Conclusiones

La PA elevada incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares mayores y de progresión de la enfermedad cardiovascular. Aun reducciones modestas de la PA determinan una reducción sustancial en el riesgo de eventos. El SRAA y la angiotensina II, su principal mediador, tienen un papel crucial en la regulación de la PA y en el pronóstico de la hipertensión. Los IECA y los BRA -que interfieren con los efectos vasoconstrictores y tróficos de la angiotensina II- reducen la PA en forma similar a otros agentes antihipertensivos, pero también tienen propiedades vasoprotectoras y preservan la función renal en pacientes con nefropatía debida a DBT y otras causas. 

Los estudios con IECA en hipertensos que se deben destacar son el HOPE y el PROGRESS (en que los IECA resultaron mejores que el placebo) y el ANBP-2 (en que los IECA fueron más efectivos que los diuréticos).

Entre los estudios con BRA más importantes se incluyen: el LIFE y el SCOPE (en que los BRA resultaron superiores a la otra droga activa) y el VALUE (en que el BRA tuvo efectos similares a los de la amlodipina).

Los datos provenientes de los estudios con IECA y BRA sugieren que estas drogas podrían reducir los índices de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Excepto en el LIFE y ANBP-2 en los que no hubo diferencias significativas en la PA en las 2 ramas de tratamiento, otros estudios, como el HOPE, ALLHAT, PROGRESS, SCOPE y VALUE mostraron importantes diferencias en la PA y no resultan totalmente concluyentes en cuanto a efectos particulares de las drogas. Otros dos ensayos en marcha, el ONTARGET y el TRASCEND, comparan los beneficios potenciales de la inhibición del SRAA con BRA e IECA.

En resumen, dicen los autores, varios megaestudios sugieren que las drogas vasoprotectoras tienen efecto sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular, además del atribuible al descenso de la PA, y mostraron la importancia del bloqueo del SRAA en el manejo de la hipertensión.