Los antipsicóticos atípicos de segunda generación han marcado un importante avance en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia. Estos fármacos tienen mucha menor frecuencia de efectos adversos extrapiramidales y riesgo muy inferior de disquinesia respecto de los agentes convencionales o de primera generación. El mejor perfil de tolerancia de los antipsicóticos más nuevos ha sido atribuido a su acción antagonista sobre los receptores de serotonina 5HT2AC, por su agonismo parcial sobre los 5HT1A y por el antagonismo sobre los receptores de dopamina D2. Si bien los antipsicóticos atípicos son eficaces respecto del placebo para el control de los síntomas positivos y negativos, también generan con gran frecuencia efectos adversos; entre ellos, hiperprolactinemia (causa de manifestaciones sexuales desfavorables, ginecomastia y galactorrea), aumento de peso, mayor riesgo de aparición de diabetes y prolongación del intervalo QT corregido (QTc); los cuales complican el tratamiento prolongado y disminuyen la adhesión de los enfermos a la terapia.
Todos los antipsicóticos disponibles -convencionales y atípicos- son antagonistas de los receptores D2. Aunque el bloqueo de estos receptores en las vías mesolímbicas parece esencial para la reversión de los síntomas positivos, su antagonismo en otras regiones del sistema nervioso central explica la aparición de síntomas extrapiramidales (SEP) y de hiperprolactinemia. Por lo tanto, los fármacos de acción agonista parcial D2 constituyen una opción lógica y promisoria, dado que podrían inducir los efectos favorables sin SEP y alteraciones hormonales. Además, refieren los autores, se supone que en la etiopatogenia de la esquizofrenia hay mayor actividad dopaminérgica en algunas regiones del cerebro y muy escasa en otras. Así, un agonista D2 parcial podría funcionar como antagonista en aquellas regiones con mayor expresión de dopamina (vías mesolímbicas), pero no en área con liberación normal de dicho neurotransmisor. Un fármaco con estas características podría asociarse con mejoría de los síntomas positivos sin inducir trastornos del movimiento o incremento en el nivel de prolactina.
El aripiprazol mostró in vitro una fuerte actividad agonista parcial en receptores D2 humanos clonados. En estos experimentos, se asoció con propiedades agonistas cualitativamente similares -pero cuantitativamente diferentes- a las de la dopamina. En ausencia del neurotransmisor, el aripiprazol activa los receptores D2; en cambio, en presencia de dopamina el agente inhibe su unión al receptor, por lo cual la actividad de este último se reduce. Sin embargo, dada la actividad intrínseca del aripiprazol, la acción de los receptores D2 no se interrumpe por completo. Además, en experimentos ex vivo el fármaco inhibió la secreción espontánea de prolactina. Estudios preclínicos adicionales sugirieron que el fármaco tiene una afinidad relativamente alta por los receptores 5HT2A y 5HT1A. El aripiprazol ejerce sobre estos últimos una actividad agonista parcial. Este fenómeno ha sido correlacionado con la eficacia clínica de la droga en pacientes con esquizofrenia. El antagonismo sobre los 5HT2A sería responsable de la baja frecuencia de SEP y de los efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos de la enfermedad.
El objetivo de este estudio consistió en evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia del aripiprazol en dosis de 20 mg y 30 mg por día en el control de síntomas agudos en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Se empleó risperidona -un antipsicótico atípico muy utilizado- como control activo para determinar la respuesta al tratamiento, pero el trabajo no estuvo diseñado para detectar diferencias en la eficacia de ambos agentes.
Métodos
Fueron incluidos hombres y mujeres no embarazadas ni en período de amamantamiento, entre 18 a 65 años, con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo según los criterios del DSM-IV, hospitalizados por exacerbación psicótica aguda. Se evaluaron enfermos que habían respondido previamente a antipiscóticos (no clozapina) y que no habían estado internados durante al menos 3 meses en el año anterior al estudio. El puntaje de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) debía ser de al menos 60 y debían tener 4 puntos como mínimo en por lo menos 2 secciones de la subescala de psicosis (enfermedad moderada). El antecedente de violencia, intento suicida reciente o historia de abuso de alcohol o drogas en el mes previo al estudio fueron algunos de los criterios de exclusión.
El estudio, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, tuvo una duración de 4 semanas y se efectuó en 40 centros de los Estados Unidos. Todos los pacientes pasaron por un período de lavado de 5 días para luego ser asignados a 4 tratamientos: aripiprazol en dosis de 20 mg por día (Ari20), aripiprazol 30 mg diarios (Ari30), risperidona 6 mg (Ris6) o placebo (n: 101, 101, 99 y 103 respectivamente). Los parámetros de eficacia consistieron en el puntaje de la PANSS y de la escala Clinical Global Impression (CGI), con las subescalas de gravedad (Severity) CGI-S y mejoría (Improvement) CGI-I.
Resultados
El 70% de los enfermos (n: 283) era de sexo masculino. La edad promedio en cada grupo osciló entre 38.1 y 40.2 años. El 72% tenía esquizofrenia y el 28% trastorno esquizoafectivo. Al inicio, el puntaje de la PANSS fue en promedio 92.6 a 95.7 en los distintos grupos de tratamiento.
En general, el 60% (n: 242) completó las 4 semanas de estudio. El número de abandonos prematuros de la terapia fue mayor en el grupo placebo y similar entre los 3 grupos activos.
Ambas dosis de aripiprazol se asociaron con mejoría significativa de los 3 puntos primarios de evaluación (puntaje global de la PANSS, subescala de síntomas positivos y puntaje de la GCI-S respecto del placebo). La risperidona también fue sustancialmente mas útil que el placebo.
Los parámetros secundarios de evaluación, es decir, puntaje en la subescala de síntomas negativos, porcentaje de pacientes con respuesta (enfermos con 30% o más de reducción del puntaje de la PANSS), magnitud de la mejoría en la subescala CGI-I y modificaciones en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), mejoraron significativamente en enfermos asignados a Ari20, Ari30 y Ris6 respecto del placebo.
El índice de respuesta fue sustancialmente mayor en los 2 grupos de aripiprazol y risperidona en comparación con placebo. En general, ambas dosis de aripiprazol fueron bien toleradas. Los efectos adversos presentaron en su mayoría intensidad leve a moderada y por lo general no provocaron la interrupción del tratamiento. El 17%, 8%, 11% y 8% de los pacientes asignados a placebo, Ris6, Ari20 y Ari30, respectivamente, abandonaron el protocolo por aparición de efectos adversos. El más frecuente fue la psicosis, que afectó a 8 de 17 pacientes en el grupo placebo, a 5 de 8 enfermos en el Ris6, a 10 de 11 sujetos en el Ari20 y a 5 de 8 pacientes en el grupo Ari30.
El número de individuos con efectos adversos relacionados con el tratamiento fue similar en todos los grupos. Cefaleas, náuseas, vómitos, insomnio y somnolencia fueron las manifestaciones secundarias más comunes vinculadas con aripiprazol; en casi todos los casos aparecieron en la primera semana y no duraron mas 7 días. Salvo en el caso de somnolencia, no hubo evidencia de relación entre dosis y efecto.
Dos enfermos del grupo Ari20, 3 del Ari30 y 3 del placebo presentaron efectos adversos graves durante el estudio; se consideró que ninguno de estos episodios estuvo relacionado con el tratamiento.
La incidencia de SEP fue similar en pacientes tratados con risperidona y aripiprazol. El cambio en el puntaje de la Simpson-Angus Scale fue de -0.16, -0.09, -0.18 y -0.29 en los grupos Ari20, Ari30, Ris6 y placebo, respectivamente, sin diferencias significativas entre ellos. En el mismo orden, el cambio en el Barnes Akathisia Rating Scale Global Score fue de 0.15, 0.18, 0.14 y 0.11. La modificación en el Abnormal Involuntary Movement Scale Score fue de -0.27 (Ari20), -0.5 (Ari30), -0.6 (Ris6) y 0.1 (placebo). Sólo fue significativo, respecto del placebo, el cambio registrado en sujetos tratados con risperidona.
En los 3 grupos activos hubo aumento leve del peso corporal, aunque sustancialmente superior al del grupo control. Se produjo aumento significativo del peso (7% o m s por encima del registro inicial) en el 2% de los sujetos del grupo placebo, 13% de los pacientes del grupo Ari20 (p = 0.04), 9% de los enfermos del grupo Ari30 (p = 0.04) y en el 11% de los asignados a Ris6 (p = 0.03).
El nivel de prolactina descendió en todos los enfermos tratados con aripiprazol, mientras que se elevó en los individuos del grupo control (sin diferencias significativas entre ellos). Ningún paciente tratado con aripiprazol presentó una concentración de prolactina por debajo del límite inferior de normalidad (2 ng/ml). La risperidona se acompañó de un aumento promedio de 47.9 ng/ml en el nivel de prolactina, significativamente superior en comparación con el placebo (p < 0.001). El porcentaje de pacientes con nivel de prolactina superior a los 23 ng/ml fue del 10.3%, 4.1%, 3.3% y 90.5% en los grupos placebo, Ari20, Ari30 y Ris6, respectivamente.
No hubo aumento clínicamente relevante del intervalo QTc
en ninguno de los enfermos asignados al grupo placebo o a aripiprazol; este cambio se observó en el 3% de los que recibieron risperidona. Ningún paciente abandonó el protocolo por modificaciones en los signos vitales ni por anormalidades bioquímicas, con excepción de 1 sujeto tratado con risperidona que presentó alteraciones en las pruebas de funcionalidad hepática.
Comentario
Los resultados del estudio muestran que el aripiprazol en dosis de 20 mg y 30 mg por día es eficaz, seguro y bien tolerado por pacientes con exacerbación psicótica aguda de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Ambas dosis fueron superiores al placebo para mejorar los síntomas positivos y negativos. El fármaco fue estadísticamente superior al placebo en todos los parmetros primarios y secundarios de eficacia. La mejoría observada con aripiprazol fue similar a la obtenida con risperidona. Además el aripiprazol se asoció con rápida mejoría de las manifestaciones clínicas; la eficacia se mantuvo durante las 4 semanas de tratamiento. Los hallazgos sugieren que se trata del primer agente que no es antagonista D2 puro. Sus efectos favorables no se acompañaron de alteraciones electrocardiográficas o de aumento marcado del peso o del nivel de prolactina. La mejoría sostenida y el perfil de tolerancia evidentemente favorecen el mayor cumplimiento de la terapia. La evidencia general indica que el aripiprazol podría representar una nueva generación de antipsicóticos para el control de enfermos con esquizofrenia.
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.
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