Los más importantes organismos de regulación de medicamentos de los EUA y europa sostienen una actitud cada vez más enérgica respecto de estas drogas. Los comunicados realizan un llamamiento del más alto nivel de riesgo para ejercer acciones concretas que limiten el riesgo demostrado en investigaciones muy serias y concluyentes.

La seguridad de este grupo de fármacos fue puesta en duda desde el retiro de Rofecoxib del mercado cuando una serie de investigaciones hallaron un riesgo de infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares incrementado al doble respecto de lo esperado. Ante estos resultados las agencias regulatorias europea y americana produjeron una serie de reuniones del más alto nivel científico donde se revisaron aspectos vinculados a la seguridad del empleo de estos antiinflamatorios que derivaron en importantes restricciones en sus indicaciones y advertencias en los prospectos.

 Valdecoxib mostró efectos cardiovasculares adversos muy importantes a corto plazo en un estudio realizado sobre pacientes sometidos a cirugía de revascularización miocárdica y la FDA cree que estos resultados pueden ser relevantes en casos de uso crónico. (Complications of the COX-Inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery Nussmeier NA, Whelton A, Brown MT et al . N Engl J Med 2005;352:1081-91)
En este estudio si se analizan los dos grupos que recibieron inhibidores de COX 2 en conjunto, comparándolos contra el grupo que recibió placebo se comprueba un incremento del incidencia de complicaciones en el grupo tratado. El riesgo relativo fue de 1.9 (IC 95 % 1.1 a 3.1). Las demás medidas de resultado también mostraron un efecto negativo de las drogas, pero no alcanzaron significación estadística.

Además de las serias repercusiones cardiovasculares se ha descrito en el caso de Valdecoxib una muy grave reacción cutánea con complicaciones que incluyen la muerte y que resulta impredecible ya que se la ha encontrado en pacientes con y sin antecedentes de alergia a Sulfas y tanto en tratamientos breves como prolongados. 
La agencia menciona también la falta de datos concluyentes que muestren beneficios de esta droga comparada con otros antiinflamatorios.

Respecto de Celecoxib se enfatiza sobre la necesidad de hacer constar en las etiquetas del producto y discutir con los pacientes todos los posibles efectos adversos demostrados en los estudios publicados.

En un ensayo clínico randomizado destinado a evaluar la eficacia del celecoxib en la prevención de adenomas colorrectales, se encontró asociación de enfermedad cardiovascular con el uso de esta droga. (Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA et al. Cardiovascular risk associated wit celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005:352:1071-80).

Comparado con el grupo  placebo, el grupo que recibió 200 mg. de celecoxib presentó una hazard ratio de muerte por causas cardiovasculares: IM, ACV o IC de 2.3 (IC 95%: 0.9-5.5) y para el grupo que recibió 400 mg de celecoxib de 3. 4(IC 95%: 1.4-7.8).
La incidencia anualizada de muerte por causas cardiovasculares, ACV, IM e IC: fue de 3.4 eventos por 1000 pacientes año en el grupo placebo, de 7.8 eventos por 1000 pacientes año para el grupo de 200 mg y de 11.4 eventos por 1000 pacientes año  para el grupo de 400 mg.
Para los eventos tromboembólicos se  comparó a ambos grupos de celecoxib con el grupo placebo,  y el  Hazard Ratio fue de 3.5 (IC 95%: 0.4-28.5 ).
La principal conclusión del trabajo es que la exposición continua al celecoxib aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares

La FDA realiza un llamado a los médicos para reportar todo efecto adverso que se observe con el uso de estos medicamentos con el objeto de llevar un registro detallado de la frecuencia de sus apariciones.