Desde una perspectiva de investigación preclínica, los autores examinan la utilidad de emplear modelos -definidos como "representaciones simplificadas de procesos complejos"- para entender el modo de acción de los psicofármacos. Recurren a los modelos denominados de sensibilización comportamental, por considerar que al ubicarse en los lindes entre la fisiología, la nosografía y la terapéutica, escapan a los riesgos del reduccionismo extremo y de la pretensión hegemónica.

En fisiología se han descrito modelos de sensibilización en los invertebrados, aplicados más tarde a los mamíferos. Dan cuenta de modificaciones biológicas y morfológicas de los sistemas neurales. Los cambios inducidos por la administración de psicofármacos han sido estudiados particularmente en la rata; los psicoestimulantes inducen cambios progresivos en su comportamiento (sensibilización comportamental) que parecen casi permanentes, dado que pueden ser reproducidos aún después de largos períodos de abstinencia. Este fenómeno se conoce como "tolerancia inversa". Parece desarrollarse una vulnerabilidad a la sensibilización en el cerebro del animal.

En el desarrollo de los fenómenos de sensibilización comportamental se distinguen dos fases: 
· la inducción: corresponde a la secuencia transitoria de acontecimientos precipitada por la administración de los fármacos que llevan a cambios duraderos en las funciones neurales responsables del incremento de determinado comportamiento (p. ej. hiperlocomoción);

· la expresión: corresponde a las modificaciones neurales permanentes responsables de la alteración de las respuestas comportamentales, que surgen del proceso de inducción.

Explican que estos procesos se diferencian en el tiempo pero también en términos anatómicos y bioquímicos.

La inducción parece necesitar la estimulación de los receptores D1 en el área tegumentaria ventral, ya sea por la vía directa de los agonistas DA, o indirecta a través de la inhibición GABAérgica. También sería central, en la inducción, la estimulación del receptor amino ácido excitatorio (AAE) en el área tegumentaria ventral, la amígdala y el hipocampo.

Por su parte la expresión de la sensibilización depende de la estimulación de las terminales DA y parece estar mediada por D2, en tanto no habría participación de GABA ni del receptor AAE. En los mecanismos moleculares de la sensibilización se han identificado al menos tres secuencias subcelulares diferenciadas, que al ser activadas inducen cambios en la expresión de los genes de la neuritogénesis y de la sinaptogénesis y remodelan las redes neurales.

Señalan que los fenómenos de sensibilización comportamental pueden entenderse como modelos animales de vulnerabilidad adquirida, dependiente en parte de factores genéticos, pero donde a la vez el determinismo biológico depende del estadio de desarrollo.

En el campo de la psiquiatría la sensibilización comportamental se aplicó inicialmente para entender aspectos varios de la evolución de los trastornos afectivos, y más tarde a la comprensión de la fisiopatología de la esquizofrenia y otros trastornos psíquicos.

Trastornos maníaco-depresivos. La aplicación del modelo estuvo vinculado al descubrimiento de los efectos timo reguladores de los anticonvulsivantes y a la noción de "kindling" (encendido). Recuerdan que esta noción remite a un fenómeno neurofisiológico inducido por estimulaciones eléctricas intermitentes repetidas y subliminales en la amígdala, que provocan un estado de sensibilización subcortical en el animal, traducido a nivel límbico por un aumento de la duración y una extensión creciente de las descargas eléctricas y post-descargas. Como el kindling, la sensibilización comportamental es un fenómeno durable una vez que ha sido inducido. Asimismo, en el modelo de kindling, después de cierta cantidad de repeticiones, las crisis pueden ocurrir de modo espontáneo y sin estimulación externa. Y en un tercio de los animales en los que se ha experimentado, las crisis no sólo ocurren espontáneamente sino además de modo cíclico. De ahí, señalan los autores, se aplicó análogamente el modelo a la evolución de las crisis maníaco-depresivas: por la autonomización de las crisis respecto de su desencadenante inicial, su frecuencia creciente y su organización cíclica. Los estresores psicosociales tendrían un papel más preponderante como desencadenantes en los primeros episodios que en los posteriores; también, la duración de los ciclos sería menor en función de la cantidad previa de episodios. Observan que la mayor parte de los timo reguladores tienen un efecto "anti-kindling" en los animales sujetos a experimentación, así como la sismo terapia. Por eso y sin cubrir todos los aspectos de la cuestión, el kindling y la sensibilización comportamental constituirían modelos heurísticos para comprender la fenomenología de los trastornos maníaco-depresivos.

Esquizofrenia. Refieren que de modo más tardío se aplicaron estos modelos a la esquizofrenia. Mencionan una revisión de Ohmori et al. (1999) que muestra que la gravedad de la enfermedad se incrementa con cada nuevo episodio, el cual aumenta el riesgo de resistencia al tratamiento y deja cada vez una mayor cantidad de secuelas. Los modelos de vulnerabilidad al estrés y las hipótesis relativas al neurodesarrollo son compatibles con el modelo de una vulnerabilidad adquirida. Asimismo hacen referencia a Liberman et al. (1997) quienes proponían un modelo fisiopatológico de la esquizofrenia en tres etapas: una primera etapa ligada al neurodesarrollo con compromiso de los mecanismos genéticos, inmunitarios o traumáticos; una segunda etapa neuroplástica, vinculada a los mecanismos de sensibilización neuroquímica, y una tercera etapa neurotóxica o final, consecutiva a los fenómenos de muerte celular.

Trastornos por ansiedad. Señalan los autores que en algunos pacientes puede observarse el paso desde una fase en que los ataques son intermitentes y dependientes del contexto a otra en que sobrevienen de modo más o menos espontáneo y con mayor frecuencia. La sensibilización comportamental se hace más evidente en el caso de los ataques de pánico ligados al uso de cocaína. En las diversas afecciones por ansiedad los acontecimientos reiterados tienen efectos más duraderos y más graves que los traumatismos aislados.

Adicciones.  Mencionan que algunos autores han involucrado a los mecanismos de sensibilización en el desarrollo de adicciones a sustancias, dado que buena parte de las alteraciones cerebrales que subyacen a las adicciones se constituyen gradualmente especialmente en el nivel del sistema DA mesolímbico. Hay quienes atribuyen la dificultad o el fracaso de los tratamientos al hecho que las mismas sustancias adictivas podrían llevar a una sensibilización de los sistemas dopaminégicos, que llevaría a una apetencia excesiva de tales sustancias, con independencia de los efectos hedónicos de las mismas.

El modelo de sensibilización es así una herramienta conceptual que permitiría dar cuenta de la progresión de los síndromes psiquiátricos, que se manifiesta sea por el aumento en la frecuencia, la gravedad o la espontaneidad de los episodios psiquiátricos, y también en el deterioro progresivo en el curso de algunos trastornos, dado que si la sensibilización se sostiene puede llevar a efectos neurotóxicos que produzcan alteraciones estructurales.

Incidencias farmacológicas. Entienden los autores que los modelos de sensibilización comportamental permiten ampliar la comprensión acerca de los mecanismos de acción de los psicofármacos. Las aplicaciones reiteradas de psicoestimulantes, sea por vía parenteral o directamente en el cerebro, pueden producir también un incremento progresivo en la excitabilidad neuronal, y esto lleva a veces a la producción de ataques motores mayores  en respuesta a dosis de la droga que con anterioridad estuvieran bajo tal umbral. Este hecho, dicen, podría explicar la razón por la cual los anticonvulsivantes pueden tener efectividad en trastornos psiquiátricos en los cuales está involucrada la sensibilización comportamental. Así, se ha visto que drogas tales como el valproato son efectivas no sólo en el tratamiento de los trastornos afectivos sino también en la esquizofrenia y los trastornos por ansiedad. A diferencia del litio, el valproato parece prevenir no sólo la inducción sino también la expresión de la sensibilización comportamental en experimentos con roedores. Otras drogas, como la olanzapina tienen, además de sus efectos de bloqueo de D2, la capacidad de bloquearlos receptores D1 en la inducción de fenómenos de sensibilización. Finalmente indican que es posible que el bloqueo de 5HT2 juegue un papel al respecto, ya que también estos receptores han sido implicados en el desarrollo de la sensibilización comportamental.

Perspectivas. El modelo de la sensibilización comportamental permite algunas predicciones específicas acerca del curso de ciertas afecciones psiquiátricas, y acerca de las intervenciones preventivas posibles para detener el avance hacia patologías cerebrales más graves.

Desde un punto de vista transnosográfico, los modelos de sensibilización comportamental son ejemplo de la vulnerabilidad adquirida a partir de la recurrencia de episodios mórbidos, prestándose a la modelización matemática según una dinámica exponencial de agravación de la enfermedad.

Asimismo, explican, el proceso bifásico (neurodesarrollo y neuroplasticidad) se aplica tanto al desarrollo de la esquizofrenia como de los trastornos afectivos. Consideran los autores que sería interesante poder testear los efectos potencialmente neuroprotectores de los antipsicóticos de segunda generación o de los timo reguladores en ambos tipos de afección.

Finalmente advierten que como todo modelo, no escapan éstos totalmente al riesgo de reduccionismo, ya que al aplicarse al hombre es imposible limitarse a la mera observación del dominio motor, puesto que en toda conducta humana el psiquismo entero está en juego. Merecen sin embargo tenerse en cuenta y proseguir la investigación en este campo, pues permiten ampliar el abanico de las hipótesis de trabajo y de los protocolos de investigación psiquiátrica y psicofarmacológica.