Población de pacientes
Las estrategias de prevención primaria tienen la finalidad de prevenir la aparición del cáncer en una población sana. Estos individuos pueden tener cuadro de alto riesgo, como antecedentes de tabaquismo o mutaciones genéticas particulares que los predisponen al cáncer. La prevención secundaria incluye a los pacientes con lesiones premalignas diagnosticadas (leucoplasia oral, adenomas colónicos) e intenta evitar la progresión de las lesiones premalignas hacia el cáncer. La prevención terciaria está destinada a prevenir los SPT en los pacientes curados de su cáncer inicial o los individuos definitivamente tratados por sus lesiones premalignas.
Los trabajos sobre quimioprevención se basan en la hipótesis de la que interrupción de los procesos biológicos que intervienen en la carcinogénesis inhibirá este proceso reduciendo entonces la incidencia de cáncer. Esta hipótesis brinda una estructura para el diseño y la evaluación de los trabajos de quimioprevención, incluyendo el fundamento para la selección de los agentes con potencial para inhibir los procesos biológicos y el desarrollo de los marcadores intermedios asociados con la carcinogénesis. Cuando debe elegirse la población para realizar las pruebas de agentes quimiopreventivos, la inclusión del subgrupo de pacientes de riesgo más elevado favorece la eficiencia de los trabajos de quimioprevención controlada. Estas poblaciones serían las principales para la prevención primaria, secundaria y terciaria.
Biomarcadores intermedios
El desarrollo de biomarcadores intermedios para los trabajos de quimioprevención es muy importante. La evaluación de la mejoría de la incidencia del cáncer en las poblaciones que recibieron intervenciones quimiopreventivas puede requerir años. El monitoreo de los marcadores intermedios que se correlacionan con una reducción en la incidencia del cáncer permitiría evaluar mejor los agentes quimiopreventivos potencialmente activos. Las lesiones premalignas son una fuente potencial de marcadores intermedios. Si la desaparición de estas lesiones se correlacionara con una reducción en la incidencia del cáncer, entonces los marcadores de premalignidad pueden servir como puntos finales intermedios para los trabajos de quimioprevención.
Un ejemplo es la neoplasia intraepitelial. Ésta se define como una lesión no invasiva que tienen anormalidades genéticas, pérdida de las funciones de control celular y ciertas características fenotípicas de cáncer invasivo, lo que anticipa una posibilidad importante de desarrollo de un cáncer invasivo. La American Association of Cancer Research Task Force definió la prevención y regresión de la neoplasia intraepitelial como un punto final importante para los trabajos clínicos. Los estudios futuros sobre quimioprevención continuarán comprobando esta hipótesis.
Como se dijo antes, previo al desarrollo franco de un carcinoma se produce una serie de defectos. Estos pueden estar causados por una variedad de factores como los cambios genéticos y epigenéticos de los oncogenes y los genes supresores del tumor, el desequilibrio de los factores de crecimiento y, la desregulación de otras enzimas o blancos incluyendo la vía de la ciclooxigenasa, la actividad de la telomerasas y la vía del ácido retinoico. Las alteraciones en uno o varios de esos factores pueden acelerar el cambio de la histología normal a la atipía y el cáncer. Deben desarrollarse estrategias para prevenir estas señales anormales con el fin de retardar o detener la carcinogénesis.
Cambios genéticos durante la carcinogénesis de pasos múltiples
Las diferencias en la susceptibilidad genética son importantes para el proceso de la carcinogénesis de pasos múltiples en que, por ejemplo, el 85% de los fumadores no desarrolla cánceres del tracto aerodigestivo. El estudio de los genes implicados en la activación o la desintoxicación de los carcinógenos del tabaco mostraron que el polimorfismo genético enzimático como un nivel elevado de la actividad del citocromo P450 o de mutaciones específicas puede intervenir en la incidencia de los cánceres de pulmón, cabeza y cuello. El genotipo nulo de la enzima de desintoxicación glutation S-transferasa (GST) y GSTM1, como un genotipo AG o GG de GSTP1, también parece ser un factor de riesgo para esos cánceres. Los estudios con control de casos han demostrado que la reparación defectuosa del daño genético, la sensibilidad aumentada a los mutágenos y las variaciones en la secuencia de los genes de reparación del ADN (por ej., XPD) se asocian con una mayor susceptibilidad al cáncer de pulmón.
En las células tumorales de la mayoría de los pacientes con cáncer pueden producirse anormalidades cromosómicas y también en los tejidos adyacentes histológicamente normales. Las anormalidades cromosómicas comunes son las deleciones alélicas o la pérdida del carácter heterocigoto en los sitios donde los genes supresores del tumor se localizan: 3p (FHIT y otros), 9p (9p para p16INK4, p15INK4B y p19ARF), 17p(17p13 para el gen p53 y otrs), y 13q (13q14 para el gen del retinoblastoma Rb y otros). Especialmente importantes son las pérdidas de 3p y 9p, las cuales se asocian con el tabaquismo y son reconocidaas como los primeros eventos de la carcinogénesis pulmonar. Los mismos siguen siendo detectables años después de la cesación de fumar. La progresión de las anormalidades cromosómicas coincide con la progresión fenotípica de la lesión premaligna a cáncer invasivo. La afectación de las deleciones de las regiones cromosómicas 3p, 5q, 8p, 9p, 17p y, 18q son los cambios más comunes en los cánceres epiteliales.
La inactivación del gen supresor del tumor puede estar causada por una mutación, la pérdida del material cromosómico (uno o dos alelos) o la metilación. Un gen supresor tumoral común, el p53, actúa como un factor de transcripción e induce una detención en el punto de control G1-S para permitir que las células reparen el ADN o la apoptosis mediada por Bax/Bcl-2. Sus propiedades anuladas como resultado de la mutación o inhibición de las alteraciones de la vía del p53. Otra región donde existe una alta prevalencia de la pérdida del estado heterocigoto es 5q, cerca del gen APC. Aunque esa pérdida ocurre en el locus APC, por ejemplo, en el 80% del epitelio oral displásico, el 67% de los carcinomas orales in situ y el 50% de los cánceres orales invasivos, el gen supresor tumoral localizado en 5q no ha sido todavía identificado.
La activación de los oncogenes, que dirige la multiplicación y migración celular, puede deberse a la modificación genética (mutación, amplificación o reordenamiento cromosómico) o epigenética (hiperexpresión). Hasta el momento, se han identificado más de 100 oncogenes y muchos de ellos han sido implicados en la carcinogénesis, como el Ras, c-myc, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, erb-B1) y erb-B2 (HER-2/neu).
La familia de genes ras codifica las proteínas de 21-kDa, las cuales se unen a GTP para formar un complejo ras-GTP, el cual transduce las señales de proliferación. La activación de los genes ras en ras-GTP induce los factores de transcripción C-fos, C-jun y C-myc y la síntesis de ADN. La activación de las mutaciones ras, las cuales se identifican mayormente en el codón 12 del gen K-ras, y más raramente en los codones 13 y 16, y menos frecuente aun en los genes N-ras y H-ras, es inducida por los carcinógenos del tabaco como el benzo[a]pireno y la nitrosamina. Las mutaciones ras se detectan con mayor frecuencia en los adenocarcinomas, los carcinomas pulmonares de células grandes y los tumores carcinoides más que en los escamosocelulares
C-myc representa un papel necesario en la proliferación celular estimulada por los factores de crecimiento que actúan con inductores de la proliferación y inhibidores de la diferenciación. C-myc también es capaz de inducir la apoptosis en las células normales mediante la vía del p53, mientras que el cáncer de pulmonar, a pesar de la hiperexpresión c-myc, la apoptosis está bloqueada por varios desreguladores de la vía apoptótica, como el Bcl-2. La activación oncogénica de myc ocurre en el 20% de los carcinomas de pulmón de células pequeñas (CPCP) y el 10% de los carcinomas de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), en relación con la amplificación genética. Mientras que L-myc y N-myc se amplifican en el cáncer de pulmón neuroendocrino agresivo, uno de los genes myc, C-, L- o N-, están hiperexpresados en el 45% de los CPCNP. Los pacientes con cáncer de pulmón presentan un nivel elevado de c-myc en los márgenes quirúrgicos pulmonares normales o alterados. Esto indica que la expresión c-myc es un evento precoz en la carcinogénesis pulmonar.
C-erb-B1 (EGFR) y c-erb-B2 (HER-2/neu) son receptores de la tirosinacinasa hiperexpresados por los CPCNP e intervienen en la progresión del cáncer de pulmón. Este hiperexpresión está limitada para aumentar tanto la transcripción y como la traducción, solo con un porcentaje pequeño de tumores que se presentan con la amplificación genética. La hiperexpresión de C-erb-B1 se asocia con una tasa de supervivencia muy baja, el estadio avanzado, la poca diferenciación, el índice elevado de proliferación y el mayor riesgo de metástasis. La hiperexcresión de C-erb-B2 (HER-2) también es un factor de mal pronóstico, en especial si se acompaña con altos grados de quimiorresistencia.
Las ciclinas E, D1 y B1 pueden ser oncogenes importantes en el cáncer. La hiperexpresión de la ciclina D1, la ciclina E o de ambas es responsable de la desregulación de la fosforilación de Rb en cerca del 50% de los carcinomas pulmonares siendo un evento precoz en el proceso preinvasivo; puede detectarse por técnicas de inmunohistoquímica en la mitad de las displasias, aumentando en frecuencia con su grado.
Las ciclooxigenasas (COX) catalizan la síntesis de prostaglandinas del a partir del ácido araquidónico. Existen dos enzimas COX identificadas, COX-1 y COX-2. La mayoría de los tejidos expresan COX-1 constitutivamente. La COX-2 es inducible y sus niveles aumentan con la inflamación en muchos tipos de cáncer. El gen de la COX-2 es un gen de respuesta inmediato y precoz que es inducido por los factores de crecimiento, los oncogenes, los carcinógenos y los forbolésteres. La isoforma constitutiva no está esencialmente afectada por estos factores.
Existe mucha evidencia sobre una variedad de sistemas experimentales que indican que la COX-2 es importante en la carcinogénesis. La COX-2 es regulada hacia arriba en las células transformadas y en los tejidos cancerosos. Además de la evidencia genética que implica a la COX-2 en la tumorigénesis, la mayoría de los estudios que investigan el papel de los prostanoides en los cánceres epiteliales se han concentrado en el cáncer de colon e indican que la expresión de la COX-2 y la producción de prostaglandinas son muy importantes para el crecimiento y el desarrollo de esos tumores.
Los telómeros son estructuras cromosómicas terminales altamente complejas que ajusta la función y son muy importantes para la supervivencia de las células normal. La telomerasa es la enzima principal para la estabilización de los telómeros. La telomerasa se expresa preferentemente en las células tumorales con telómeros cortos y no se expresa en la mayoría de las células somáticas, las cuales suelen tener telómeros más grandes. La telomerasa es expresada en varios cánceres epiteliales, incluyendo un 80 al 85% de los CPCNP y en casi todos los CPCP. La actividad de la telomerasa se detecta en las lesiones precancerosos del pulmón lo que refleja el compromiso precoz de la molécula en la tumorigénesis pulmonar. La telomerasa es un factor pronóstico en el estadio precoz del CPCNP. Además, la actividad de la telomerasa ha sido correlacionada con la proliferación celular, el estadio tumoral metastásico, el estadio más elevado de tumor-nódulo-metástasis y, la invasión nodular.
Los retinoides (vitamina A y sus análogos) son moduladores de la diferenciación y la proliferación de las células epiteliales. Pueden invertir la progresión cancerosa en la vía aérea por mecanismos complejos. Estos mecanismos dependen sobre todo de la capacidad de los retinoides para regular la expresión genética a través de la modulación de la señal de transducción nuclear mediada por los receptores nucleares de los retinoides. Estos receptores actúan como factores de transcripción activados por ligandos. Se ha demostrado que la expresión del receptor del ácido retinoico (RAR-ß), uno de esos receptores, está inhibida en los estadios tempranos de la carcinogénesis de cabeza y cuello (lesiones premalignas de la cavidad oral y tumores adyacentes a los tejidos displásico) y la carcinogénesis pulmonar.
A medida que se conozcan más biomarcadores en los cánceres epiteliales se podrá complementar el estándar histológico actual de la evaluación y la respuesta.
Conclusiones
Los objetivos de la quimioprevención son la creación de un modelo de riesgo tumoral específico para la identificación de las cohortes de alto riesgo, el aumento de los modelos para las pruebas preclínicas farmacológicas (por ej., el gen blanco, los modelos knockout), el desarrollo de estudios de transducción y mecanicistas, para desarrollar nuevos agentes quimiopreventivos, identificación de los puntos finales sustitutos usando alteraciones moleculares y, la localización de nuevos blancos para la actividad de los fármacos y otros estudios de marcadores de puntos finales en otros candidatos. Solo a través de estas medidas se puede intentar hacer un impacto significativo en la supervivencia de los pacientes en riesgo.