La angiotensina II (AgII) además de su participación en la regulación de la presión arterial y el balance de sodio, también ejerce efectos proinflamatorios (Figura 2). Ante la acción de la AGII el endotelio responde con la producción del radical libre superóxido mediado por la activación de la NAD(P)H oxidasa. Este mecanismo se lleva acabo por la estimulación del receptor tipo 1 de la AgII (AT1). Además el sistema renina angiotensina a través del AT1 estimula al factor de transcripción NF-KB que a su vez estimula a diversas moléculas de adhesión. La AgII también puede activar a los receptores AT1 de los leucocitos para que aumenten la actividad de la integrina beta-2.
Figura 2. El angiotensinógeno producido por el hígado es transformado a angiotensina I por la renina procedente de las células yuxtaglomerulares del riñón. La angiotensina I por acción de la enzima convertidora de la angiotensina I (ECA) se transforma en angiotensina II. La angiotensina II actúa sobre los receptores AT2 y AT1 diseminados en las membranas celulares. El receptor AT1 es el responsable de los mecanismos que generan hipertensión (ingreso del calcio) y los fenómenos inflamatorios. Existen además vías independientes de la renina y de la ECA que pueden formar angiotensina II. La primera señalada por A en la figura depende del activador tisular del plasminógeno, y la segunda, señalada como B depende de la quimocina. La función de los receptores AT2 es menos conocida pero en general es antagónica a la de los receptores AT1, fundamentalmente porque activan la producción de óxido nítrico.
Por su parte el losartán, un bloqueador de los receptores AT1, disminuye la expresión de selectina-P en las plaquetas. Las plaquetas tienen también receptores AT1 y que son responsables de la agregación plaquetaria.1,11
El losartán al inhibir a los receptores AT1 en las plaquetas también aumenta la biodisponibilidad de óxido nítrico (Figura 3), que a su vez contribuye a prevenir la agregación plaquetaria, bloquea a varias citocinas inflamatorias, factores de transcripción y moléculas de adhesión. La ventaja del losartán sobre los inhibidores de la ECA es que al actuar sobre la fase terminal de la vía renina angiotensina o sea sobre el receptor AT1 de la angiotensina, también bloquea las vías extra renina y extra ECA que forman angiotensina II (figura 2). El losartán no actúa sobre el receptor AT2 que tiene efectos contrarios a los del receptor AT1, particularmente la producción de óxido nítrico.12.
Figura 3. A medida que aumenta la concentración del antagonista de los receptores AT-1, aumenta la liberación de óxido nítrico por las plaquetas. El fenómeno se observa con más potencia con el losartán que con el valsartán.
En conejos que desarrollaron arteriosclerosis mediante la dieta o por mecanismos transgénicos, se observó un aumento de la expresión del receptor AT1 en la aorta. Este fenómeno, que también está acompañado de una gran producción de radicales libres, se asocia con una profunda alteración de la vasodilatación endotelio-dependiente. Todas estas alteraciones desaparecen con el bloqueo de los receptores AT1, independientemente de los valores de la presión arterial y de los valores de LDL en sangre.13
Trabajos posteriores evidenciaron que la hipercolesterolemia aumenta la expresión del receptor AT1 en los humanos. Es importante destacar que en las personas hipercolesterolémicas la administración de AgII duplica los valores de presión arterial comparados con las personas que tienen valores normales de colesterol. Así como el losartán y otros inhibidores de los receptores AT1 revierten estos mecanismos, las estatinas logran efectos similares.14