El cáncer de mama es uno de los tipos más comunes de cáncer en mujeres. Entre todos los cánceres detectados cada año, aproximadamente un 5% se deben a mutaciones heredadas en la línea germinal en el producto de susceptibilidad genética del cáncer de mama BRCA-1. BRCA-1 juega una serie de papeles importantes en la célula, incluida la reacción al daño del ADN. La región terminal C de BRCA-1 contiene repeticiones en tándem llamadas dominios BRCT, que generalmente se cree que funcionan como módulos de interacción entre proteína y proteína.

Estudios recientes han demostrado que estas repeticiones reconocen a los péptidos de la fosfoserina o la fosfotreonina (pSer o PThr), lo que indica que algunas de las interacciones de BRCA-1 con otras proteínas pueden estar reguladas por la fosforilación proteica.

Ahora, dos grupos de investigadores han determinado las estructuras de tándem de repeticiones BRCT unidas a los fosfopéptidos.

Por una parte, científicos de Massachusetts Institute of Technology (Estados Unidos) han determinado la estructura en cristal de este dominio de repetición, unido a un fosfopéptido derivado de Bach1, una pareja conocida de BRCA-1. La estructura explica por qué las repeticiones del tándem BRCT, más que los dominios individuales de BRCT, son necesarios para la unión de fosfopéptidos, dado que los residuos de ambas repeticiones son importantes para el reconocimiento de los péptidos.

Los investigadores demuestran también que un conjunto de mutaciones relacionadas con la enfermedad interrumpían la unión del substrato BRCA-1 in vitro y en vivo. Por su parte, científicos de University of Alberta, Edmonton (Canadá) han determinado la estructura de la repetición BRCT unida a otro péptido conteniendo un alto motivo de unión de alta afinidad denominado pSer-X-X-Phe.

Estos investigadores examinaron además las propiedades de unión de fosfopéptidos de un gran conjunto de variantes de BRAC-1 y BRCT derivadas clínicamente, y resolvieron las estructuras de dos repeticiones de BRCT portadoras de mutaciones sin sentido.

Los resultados del nuevo trabajo indican que la superficie agregadora de péptidos de BRCA-1 es esencial para su función supresora de tumores. Juntos, estos estudios indican que la mayoría de las mutaciones que apuntan a BRCT interrumpen la agregación de fosfopéptidos o perturban la interfaz entre las repeticiones BRCT que forman la base de unión de los fosfopéptidos. De esta forma, tales mutaciones derivan en los elevados riesgos de cáncer que se asocian con estas variantes genéticas.

Webs Relacionadas
University of Alberta
http://www.ualberta.ca/
Nature Structural and Molecular Biology
http://www.nature.com/nsmb/
Massachusetts Institute of Technology
http://web.mit.edu/