En las décadas de los 70 y 80 el desarrollo de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) significó un avance de envergadura en el tratamiento farmacológico de las depresiones, dado que mostraron poseer efectos terapéuticos iguales o mejores que los tricíclicos e IMAO y no presentar los efectos secundarios indeseables de éstos (hipotensión ortostática, sequedad de boca, constipación, aumento de peso, etc.).
Pese a su denominación común la selectividad de los ISRS es, según Favre y Hamon, relativa y hay diferencias no desdeñables de un compuesto a otro. Por ejemplo, la paroxetina bloquea la recapatación de la serotonina, pero también la de la noradrenalina, además de otras propiedades antagonistas respecto de los receptores muscarínicos de la acetilcolina. Destacan también la limitación de estos compuestos respecto de la demora en su acción antidepresiva, que no mejora mucho lo aportado ya por los antidepresivos tradicionales.
Entienden los autores de este trabajo que pese al avance logrado en la terapéutica antidepresiva con los ISRS, éstos no constituyen aún una opción farmacológica ideal. Pero a partir de ellos pueden desarrollarse otros antidepresivos aún mejores, como es, entienden Favre y Hamon, el escitalopram en el momento actual.
Una nueva etapa. Es a partir del citalopram, un poderoso inhibidor de la recaptación de la serotonina y de selectividad superior a la de otros ISRS, que se abre el camino hacia esta nueva etapa. Esta molécula es un racemato, y la separación de dos enantiómeros permitió mostrar que la inhibición de la recaptación de la serotonina era de hecho propiedad del enantiómero S, el escitalopram. En relación con el racemato, dicen Favre y Hamon, el escitalopram duplica su poder para inhibir la recaptación de la serotonina y posee mejor selectividad para el transportador responsable de ese proceso. Mencionan que su afinidad para los transportadores de otros neuromediadores (noradrenalina y dopamina), es al menos 300 veces más débil que la que posee para la serotonina; tratándose de la paroxetina y la fluvoxamina la relación es de 100, y en el caso de la fluoxetina y la setralina no llega a 30.
Destacan que como resultado de esta superioridad indiscutible para la recaptación de la serotonia por las terminaciones nerviosas, el escitalopram se ha revelado muy eficaz para reducir los deficit comportamentales en modelos validados en el animal para poner en evidencia las potencialidades antidepresivas de moléculas. Mencionan tres situaciones de prueba especialmente elocuentes en la rata:
1. La prueba de la natación forzada: consiste en colocar a la rata en un recipiente de vidrio con agua hasta la mitad, del que no puede escaparse. En esta situación desesperante la rata se resigna y se coloca en una posición similar a "hacer la plancha", respirando con la cabeza afuera. La rata tratada con antidepresivo no se resigna y prosigue nadando durante varios minutos más. En esta prueba el escitalopram es 15 veces más potente que cualquier otro ISRS para retrasar la "resignación".
2. El estrés crónico moderado (chronic mild stress): puede inducirse anhedonia en la rata (objetivada por la pérdida de apetencia por el agua azucarada) sometiéndola a situaciones relativamente poco estresantes pero variadas e imprevisibles (p.ej., intrusión repentina en la jaula, por varias horas, de un congénere desconocido; inclinación de la jaula durante varias horas; humedecer su lecho, etc.). La administración crónica de un antidepresivo contrarrestra la anhedonia y restablece el apetito del animal por el agua azucarada. En esta situación el escitalopram es tan efectivo como la fluoxetina y la imipramina (tricíclico) pero su acción es más rápida (el efecto es visible en 1 ó 2 semanas).
3. La emisión de ultrasonidos. El escitalopram reduce con notable eficacia la emisión de vocalizaciones ultrasónicas que produce la rata cuando es colocada en un lugar donde recibió previamente choques eléctricos en las patas. Esta prueba empleada para evaluar las propiedades ansiolíticas de los ISRS muestra que el escitalopram las posee.
El conjunto de estos estudios preclínicos muestra que el escitalopram es un antidepresivo nuevo.
Un singular perfil farmacológico.
En la prueba de emisión de ultrasonidos en la rata sometida previamente a choques eléctricos en las patas, el enantiómero menos activo, el R-citalopram se opone a los efectos inhibidores que sobre este comportamiento tiene el escitalopram. La deducción que se impone, según los autores de este trabajo, es que a la eliminación del enantiómero R se debe el incremento de potencia del escitalopram en relación con el citalopram en modelos validados de depresión y ansiedad. Otra ventaja muy especial del escitalopram es la ausencia de riesgo de hipotensión ortostática, de aumento de peso, de sedación vinculada a la interacción de los antidepresivos con los receptores, efectos indeseables que son ya muy débiles con el citalopram.
Rapidez de acción. Tanto en la prueba de la anhedonia de la rata como en el tiempo necesario para que sea observable una mejoría en el estado de ánimo en el humano hay efectos observables en 1 ó 2 semanas de tratamiento. Los autores relacionan esta rapidez de acción con el incremento de eficacia del escitalopram (comparado con el citalopram, y desde ya con otros ISRS) para inhibir la recaptura de serotonina.
Para los autores, el desarrollo de esta molécula ilustra el interés de las investigaciones preclínicas, en el animal que, en coherencia con los datos clínicos, dan muestra de la eficacia y rapidez de acción de un fármaco que representa un progreso respecto de los disponibles a la fecha.
Artículo comentado y traducido por la Lic. Alicia Kasulin, editora responsable de IntraMed en la especialidad de Psiquiatría