A pesar de los grandes progresos que se han hecho en el entendimiento de la susceptibilidad del cáncer de mama y de ovario, estas patologías siguen siendo importantes causas de muerte en las mujeres. Sin embargo, se han logrado grandes avances- la secuencia del genoma humano y el desarrollo de técnicas para identificar la secuencia del ADN- que han acelerado los pasos de la investigación. Se presenta una revisión de los descubrimientos en la genética del cáncer de mama y ovario.
En Estados Unidos, 10 al 20 por ciento de las pacientes con cáncer de mama o de ovario tienen un familiar de primero o segundo grado con la misma patología.(1) Se han identificado dos genes asociados con una mayor susceptibilidad a desarrollar un cáncer de mama y ovario: el gen de susceptibilidad al cáncer de mama 1 (breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1) y el gen de susceptibilidad al cáncer de mama 2 (breast cancer susceptibility gene 2, BRCA2).(2,3) Las mutaciones en alguno de estos genes confiere un riesgo de desarrollar un cáncer de mama del 60 al 85 por ciento y un riesgo de desarrollar un cáncer de ovario del 15 al 40 por ciento.(4,5)
Sin embargo, las mutaciones de estos genes representan el 2 al 3 por ciento de los cánceres de mama, (6,7) y la susceptibilidad de otros alelos en otros genes, como el TP53, PTEN y el STK11/LKB1, son incluso causas menos frecuentes de cáncer de mama y ovario. Se han descubierto variantes en la secuencia del ADN que confieren una pequeña proporción en el riesgo de desarrollar un cáncer como la mutación del CHEK2 (cell-cycle-checkpoint kinase gene CHEK2).(9) Esta mutación se encuentra en el 1.1 por ciento de las mujeres sin cáncer de mama, en el 1.4 por ciento de las mujeres con antecedentes personales pero no familiares de cáncer de mama y en el 4.2 por ciento de las pacientes de 718 familias en las que a dos o más miembros se les diagnosticó un cáncer de mama antes de los 60 años pero en los que no se detectó una mutación del BRCA1 o del BRCA2.
Esta mutación duplica el riesgo de cáncer de mama en las mujeres y aumenta el riesgo en los hombres en un factor de 10. El CHEK2, un importante componente de la maquinaria celular que reconoce y repara el ADN dañado, se activa luego de la fosforilación por el gen ATM que activa al BRCA1. El rol de la mutación del ATM en la predisposición de un comienzo temprano del cáncer de mama es controversial, pero algunas mutaciones aumentan la susceptibilidad al cáncer de mama en humanos 10 y ratones.(11) Hay evidencia de que genes de alta penetrancia aumentan la susceptibilidad al cáncer de mama. Por el contrario, aparte del BRCA1 y el BRCA2, no existirían genes de alta penetrancia que aumenten la susceptibilidad al cáncer de ovario.(12,13) Muchas variantes genéticas adicionales en los alelos de baja penetrancia pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama, ovario o ambos. Estas variantes genéticas son más comunes en la población que las mutaciones de alta penetrancia y juntos puede contribuyen más en la incidencia del cáncer de mama y ovario que las mutaciones de alta penetrancia.(14) Sin embargo, la heterogeneidad genética y la baja frecuencia de los genes de alta penetrancia hace muy difícil identificar a los genes de baja y alta penetrancia.
Se identificaron el BRCA1 y el BRCA2 en los cromosomas 17q y 13q, respectivamente.(15,16) La deleción homocigota en el cromosoma 13 en el adenocarcinoma pancreático ayudó a identificar al BRCA2.(17) Los datos fueron aportados de estudios sobre cáncer de mama de Islandia, cuya población está compuesta por gente que proviene de Noruega e Irlanda.(18,19) Estas poblaciones comparten información genética que ha podido utilizarse para el mapeo genético.(20) Así, el BRCA2 fue uno de los primeros intervalos genómicos que lograron secuenciarse sistemáticamente como parte del Proyecto del Genoma Humano. Llevó tan sólo dos años aislar el BRCA2.(3)
Se han propuesto distintas regiones para el BRCA3, incluyendo el cromosoma 13q2121 y el cromosoma 8p12-22,22 pero ambos han sido refutados por el análisis de los datos de familias independientes.(23,24) La investigación del BRCA3 es difícil. Un enfoque es clasificar a las familias con cáncer de mama de acuerdo al perfil molecular de los tumores asociados. Estos análisis podrían basarse en la expresión o la comparación de la hibridización genómica, pero se requieren cientos de pequeños pedigrees para lograr identificar al locus del BRCA3.
Dado que los genes identificados hasta la fecha no son responsables de la mayoría de los casos de cáncer de mama y ovario, los genes de baja penetrancia podrían tener una gran contribución. Pero, uno de los problemas para aislar los genes de baja penetrancia es que dichos genes no van a producir grandes patrones familiares que involucren muchos casos y se necesitan trabajos con muchos casos para lograr un poder estadístico que sostenga la interacción de los genes para predecir el riesgo.(14) La identificación de la secuencia del genoma humano y la utilización de algoritmos para el hallazgo de los genes es de gran utilidad.
Se agregaron polimorfismos de millones de nucleótidos que son útiles en la búsqueda de genes susceptibles.(26) Un ejemplo es la reciente demostración del polimorfismo de un nucleótido en el LIG4, un gen que codifica a una ligasa de ADN importante en la reparación de los cortes en la doble cadena del ADN, que se asocia con la sobrevida de pacientes con cáncer de mama.(27) Este efecto se demostró en Inglaterra donde se incluyeron 2430 casos de cáncer de mama. En estas pacientes se investigó el polimorfismo en la reparación del ADN, el metabolismo hormonal, el metabolismo carcinogenético, otros genes y el efecto de cada polimorfismo de cada nucleótido. El mayor efecto se observó en el polimorfismo del D501D (t>c) en el LIG4. El riesgo estimado de muerte en las pacientes homocigotas para el polimorfismo, comparado con las homocigotas para la secuencia sin polimorfismo fue de 4.0 (IC 95%, 2.1 a 7.7; P=0.002), y este efecto sigue siendo significativo luego de la estratificación de acuerdo al estadío, el grado y el tipo tumoral (riesgo de 4.2; IC 95%, 1.8 a 9.4; P=0.01). La inclusión de estos polimorfismos de nucleótidos en las anotaciones de la secuencia del genoma humano facilitó enormemente el análisis.
Artículo comentado por la Dra. Alicia Lapidus, editora responsable de IntraMed en la especialidad de Tocoginecología.