Los antipsicóticos atípicos de segunda generación han marcado un importante avance en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia. Estos fármacos tienen mucha menor frecuencia de efectos adversos extrapiramidales y riesgo muy inferior de disquinesia respecto de los agentes convencionales o de primera generación. El mejor perfil de tolerancia de los antipsicóticos m s nuevos ha sido atribuido a su acción antagonista sobre los receptores de serotonina 5HT2AC, por su agonismo parcial sobre los 5HT1A y por el antagonismo sobre los receptores de dopamina D2.

Si bien los antipsicóticos atípicos son eficaces respecto del placebo para el control de los síntomas positivos y negativos, también generan con gran frecuencia efectos adversos; entre ellos, hiperprolactinemia (causa de manifestaciones sexuales desfavorables, ginecomastia y galactorrea), aumento de peso, mayor riesgo de aparición de diabetes y prolongación del intervalo QT corregido (QTc); los cuales complican el tratamiento prolongado y disminuyen la adhesión de los enfermos a la terapia.

Todos los antipsicóticos disponibles -convencionales y atípicos- son antagonistas de los receptores D2. Aunque el bloqueo de estos receptores en las vías mesolímbicas parece esencial para la reversión de los síntomas positivos, su antagonismo en otras regiones del sistema nervioso central explica la aparición de síntomas extrapiramidales (SEP) y de hiperprolactinemia. Por lo tanto, los fármacos de acción agonista parcial D2 constituyen una opción lógica y promisoria, dado que podrían inducir los efectos favorables sin SEP y alteraciones hormonales.

Además, refieren los autores, se supone que en la etiopatogenia de la esquizofrenia hay mayor actividad dopaminérgica en algunas regiones del cerebro y muy escasa en otras. Así, un agonista D2 parcial podría funcionar como antagonista en aquellas regiones con mayor expresión de dopamina (vías mesolímbicas), pero no en áreas con liberación normal de dicho neurotransmisor. Un fármaco con estas características podría asociarse con mejoría de los síntomas positivos sin inducir trastornos del movimiento o incremento en el nivel de prolactina.

El aripiprazol mostró in vitro una fuerte actividad agonista parcial en receptores D2 humanos clonados. En estos experimentos, se asoció con propiedades agonistas cualitativamente similares -pero cuantitativamente diferentes- a las de la dopamina. En ausencia del neurotransmisor, el aripiprazol activa los receptores D2; en cambio, en presencia de dopamina el agente inhibe su unión al receptor, por lo cual la actividad de este último se reduce. Sin embargo, dada la actividad intrínseca del aripiprazol, la acción de los receptores D2 no se interrumpe por completo.

Además, en experimentos en vivo el fármaco inhibió la secreción espontánea de prolactina. Estudios preclínicos adicionales sugirieron que el fármaco tiene una afinidad relativamente alta por los receptores 5HT2A y 5HT1A. El aripiprazol ejerce sobre estos últimos una actividad agonista parcial. Este fenómeno ha sido correlacionado con la eficacia clínica de la droga en pacientes con esquizofrenia. El antagonismo sobre los 5HT2A sería responsable de la baja frecuencia de SEP y de los efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos de la enfermedad.

El objetivo de este estudio consistió en evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia del aripiprazol en dosis de 20 mg y 30 mg por día en el control de síntomas agudos en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Se empleó risperidona -un antipsicótico atípico muy utilizado- como control activo para determinar la respuesta al tratamiento, pero el trabajo no estuvo diseñado para detectar diferencias en la eficacia de ambos agentes.