Se identificó previamente una variante funcional del KLOTHO (llamado "KL-VS"), los cuales hospedan dos sustituciones aminoácidas en el desequilibrio de la ligadura completa y está asociado con la longevidad humana reducida en la homocigocidad. Los ratones Klotho deficientes muestran una arteriosclerosis extensiva cuando consumen una dieta normal, lo cual sugiere una potente predisposición genética.
Para determinar si el klotho influye sobre el riesgo aterosclerótico en humanos, se realizaron estudios de muestras representativas para evaluar la asociación entre el alelo KL-VS y la enfermedad arterial coronaria oculta (CAD) en dos muestras independientes de hermanos aparentemente sanos de individuos con CAD de inicio temprano (edad <60 años) (SIBS-I [N = 520] y SIBS-II [N = 436]).
La CAD oculta fue definida como la ocurrencia de una perfusión reversible detectada en una cintigrafía del talo durante el ejercicio y/o como un resultado anormal de un electrocardiograma durante el ejercicio (SIBS-I, n = 97; SIBS-II, n = 56).
En los SIBS-I, el alelo KL-VS otorgó una odds relativa de 1.90 (95% CI 1.212.98) para la CAD oculta, luego del ajuste por correlaciones intraclase familiares (P < .005). El modelo de regresión logística, que incorporó factores de riesgo de CAD conocidos, demostró que el alelo KL-VS es un factor de riesgo independiente (P < .019) y que el riesgo atribuido al estado del alelo KL-VS está influido por factores de riesgo modificables.
La hipertensión (P < .022) y altos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) (P < .022) enmascaran o reducen el riesgo otorgado al alelo KL-VS, respectivamente, mientras que el tabaquismo (P < .004) aumenta este riesgo. Efectos asombrosamente concordantes del alelo KL-VS y los factores de riesgo modificables sobre el riesgo de la CAD oculta se observaron en los SIBS-II.
Estos resultados demuestran que el alelo KL-VS es un factor de riesgo independiente para la CAD oculta en dos muestras de alto riesgo independientes. Los factores de riesgo modificables, incluyendo la hipertensión, tabaquismo y niveles de HDL-C, parecen influir el riesgo atribuido a este alelo.