Se incluyeron 28 voluntarios sanos. Su fenotipo enzimático se valoró luego de la ingesta de una dosis única de 30 mg de DM. Los MP (relación DM/DT igual o superior a 0.3) fueron excluidos del estudio. Se prohibió la ingesta de productos con nicotina, cafeína o xantinas y alcohol.
Dos grupos de 14 sujetos cada uno y con igual distribución por sexo fueron asignados en forma aleatoria, abierta y en paralelo a uno de los dos protocolos: venlafaxina en dosis inicial de 37.5 mg dos veces por día durante 7 días seguida de 75 mg dos veces diarias durante 21 días o fluoxetina en dosis de 20 mg diarios durante 28 días. Los voluntarios recibieron una dosis única de 30 mg de DM al inicio del estudio (día 0), al séptimo día, a los 28 y a los 42 días, con la finalidad de identificar un efecto residual sobre el índice metabólico.
Se tomaron muestras de sangre para conocer la concentración de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina y de fluoxetina y norfluoxetina por cromatografía líquida de alta resolución. El mismo procedimiento se utilizó para conocer la concentración de DM y DT en orina. Se consideró el número de muestras con DM por debajo del nivel de cuantificación (BLQ: 0.05 æg/ml).
Resultados:
En forma basal, la relación DM/DT promedio fue de 0.0065 y de 0.017 en los sujetos que recibieron venlafaxina y fluoxetina, respectivamente. La distribución por sexo, edad, raza, peso y talla fue semejante en ambos grupos de estudio. Un total de 26 individuos (14 tratados con venlafaxina y 12 con fluoxetina) completaron el estudio. Los dos sujetos que abandonaron habían recibido fluoxetina.
En el grupo de venlafaxina se comprobó una concentración de DM BLQ en 8 individuos, en 5 sujetos, en 3 y en 8 voluntarios a los días 0, 7, 28 y 42, respectivamente. En relación con fluoxetina, se registraron valores de DM BLQ en 5 voluntarios en el día 0 y en un sujeto en el día 7. En estos casos y para calcular el índice DM/DT, los niveles de DM se establecieron en 0.05 æg/ml. La prueba de Fisher mostró una proporción semejante de sujetos tratados con venlafaxina y fluoxetina con niveles BLQ en los días 0, 7 y 28 pero no en el día 42. Hubo m s personas con niveles BLQ de DM en todos los momentos de evaluación, en relación con venlafaxina respecto de fluoxetina.
Ocurrieron efectos adversos en 12 de las 14 personas que recibieron venlafaxina. Los investigadores consideraron que el 83% de ellos estuvo relacionado con el tratamiento. Dos enfermos presentaron manifestaciones en relación con la interrupción de la medicación, por lo que el tratamiento debió ser reiniciado para interrumpirlo gradualmente en forma posterior. El 41% de los efectos asociados con la fluoxetina se consideraron relacionados con el fármaco. Sin embargo, en todos los casos desaparecieron sin necesidad de interrumpir la terapia.
La concentración de los dos fármacos y sus metabolitos alcanzó el estado de equilibrio al día 28.
La relación basal DM/DT en sujetos que recibieron venlafaxina y fluoxetina no fue estadísticamente distinta (0.006 en sujetos que recibieron venlafaxina respecto de 0.015 en los tratados con fluoxetina).
Sin embargo, el índice DM/DT difirió en forma estadística en las restantes mediciones (p = 0.0001 para cada comparación). Al séptimo día, el DM/DT se elevó 1.2 veces respecto del registro basal en los sujetos que recibieron venlafaxina y en 9.1 veces en aquellos tratados con fluoxetina. El aumento, en el día 28, fue de 2.1 veces y de 17.1 veces en igual orden, mientras que al día 42, el incremento fue de 0.1 y 8.1 veces en individuos que recibieron venlafaxina y fluoxetina, respectivamente.
El DM/DT se modificó poco en relación con la venlafaxina, con un aumento significativo sólo a los días 7 y 28 y no se consideraron clínicamente significativos. En cambio, la administración de fluoxetina se asoció con modificaciones sustanciales en el índice DM/DT en todos los registros, respecto de los valores basales. La relación DM/DT aumentó en un 912% al séptimo día del tratamiento con fluoxetina y continuó en aumento hasta el final del estudio (1712% en el día 28). Al día 42 los valores aún no habían vuelto a la normalidad (aumento del 806% respecto del basal).