Desde que en 1785 Sir William Withering publicó su tratado sobre el uso de la digital, nuestra perspectiva sobre el uso de la digitalis ha seguido cambiando. Withering creyó que la digitalis tenía un efecto diurético en los pacientes con pulso débil e irregular y que, además, tenían edemas. 

Sólo a comienzos del siglo XX la digital comenzó a considerarse útil en los pacientes con insuficiencia cardíaca y ritmo cardíaco normal. Los efectos hemodinámicos de la digoxina fueron aclarados en la década de 1970, cuando se comprendió que la insuficiencia cardíaca era el resultado de la disminución d la función del ventrículo izquierdo, la cual podría mejorar disminuyendo la carga sobre el corazón con vasodilatadores o aumentando la contractilidad con drogas inotrópicas. Durante ése periodo, hubo tres contingencias que iban en contra del tratamiento con digoxina: la incidencia elevada de intoxicación digitálica, la aparición de nuevos tratamientos prometedores con drogas inotrópicas con propiedades vasodilatoras, y un incremento asociado de la mortalidad adjudicado al uso de digoxina en los pacientes con infarto de miocardio.
 
En la década de 1980 hubo un renovado interés por la digoxina por las siguientes razones: hubo una disminución de la incidencia de intoxicación digitálica debido a que las dosis usadas eran menores y al conocimiento de que las interacciones del fármaco (por ej., con la quinidina) podrían aumentar los niveles de digoxina en el suero; los fármacos inotrópicos más nuevos mostraron que se asociaban con tasas de supervivencia menores; y varios trabajos demostraron el potencial de la digoxina en la insuficiencia cardíaca en los pacientes con ritmo cardíaco normal. 
 
Hacia fines de la década de 1980 se produjo el desplazamiento del paradigma enfatizando la importancia de las anormalidades neurohormonales en la progresión de la insuficiencia cardíaca. Durante ese período, se descubrió que la digoxina, junto con la mejoría hemodinámica, tenía efectos moduladores neurohormonales importantes (por ejemplo, la reducción de los niveles de renina y norepinefrina plasmáticas). A pesar de estos hallazgos, la importancia de la digoxina fue nuevamente cuestionada con el adviento de moduladores neurohormonales más específicos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los beta-bloqueantes. De mayor importancia fue la falta de estudios sobre los efectos de la digoxina sobre la mortalidad. 

A mediados de la década de 1990, el resultado de los trabajos Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme (RADIANCE) y Digitalis Investigation Group (DIG) ayudaron a que la Food and Drug Administration aprobara a la digoxina bajo las normas actuales, para ser usada en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El estudio RADIANCE analizó los efectos de la suspensión de la digoxina en los pacientes estables con insuficiencia cardíaca que recibían diuréticos e IECA. La suspensión de la digoxina se asoció con un incremento por un factor de cinco en la velocidad de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca al cabo de tres meses y una disminución de la tolerancia al ejercicio dentro de ese mismo periodo, a pesar de haber continuado con el tratamiento con diuréticos e IECA. 

El estudio DIG fue el primer gran estudio cuyo objetivo principal fue evaluar el efecto del tratamiento con  digoxina sobre la mortalidad general en los pacientes con insuficiencia cardíaca. El estudio incorporó 6801 pacientes con disfunción sistólica mientras recibían diuréticos e inhibidores de la ECA, la mitad de los cuales no había recibido terapia con digoxina. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir una dosis diaria regular de 0.25 mg de digoxina o placebo. Luego de 37 meses de la aleatorización, la mortalidad global fue 35%, sin diferencia entre el grupo placebo y el grupo digoxina. Hubo un 12% de reducción en la tasa de defunción debido a una falla de bomba con la digoxina que fue balanceada por un incremento en la tasa de mortalidad por presunta arritmia. La digoxina se asoció con una reducción significativa de la tasa de mortalidad o de hospitalización para el subgrupo con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca  El análisis del subgrupo especificado previamente indicó que los pacientes que ganaron mayor beneficio fueron aquellos que tenían cardiomegalia en la radiografía de tórax, una fracción de eyección muy baja (<0.25), o síntomas graves. 

La digoxina tiene un margen terapéutico estrecho. En los pacientes con ritmo cardíaco normal, el beneficio hemodinámico, neurohormonal y los efectos clínicos se consiguen con una dosis baja que resulta en una concentración de suero de aproximadamente 0.7 ng/mL. Los beneficios clínicos adicionales no son observados con las dosis elevadas que tradicionalmente  se consideraban terapéuticas  (con concentraciones de suero de 1.0 a 1.5 ng/mL). Esas dosis mas elevadas sólo pueden predisponer a los pacientes a las arritmias. En el estudio DIG se postuló que la digoxina puede tener un efecto bidireccional sobre la mortalidad relacionado con las concentraciones séricas- un efecto beneficioso con concentraciones más bajas que 1.0 ng/mL  y un efecto perjudicial con concentraciones ³ 1.0 ng/mL. Desde que el tratamiento con digoxina puede provocar estímulos adrenérgicos con concentraciones mas elevadas o en pacientes con isquemia, la combinación de digoxina y beta-bloqueantes puede tener ventajas teóricas.  Los beta-bloqueantes pueden  producir efectos antiisquémicos y antiadrenérgicos generando una mejoría biológica de la función, mientras la digoxina mantiene la compensación hemodinámica. 

En el trabajo de Rathore y col. 2 se informan los resultados de un análisis retrospectivo de los datos del estudio DIG. Los autores comprobaron que hubo un aumento del  4.2% en la mortalidad con la terapia con digoxina en las mujeres y no en los hombres. Como ellos reconocen, un análisis posterior puede originar hallazgos espúreos como resultado de un solo cambio o diferencias en las características basales entre los grupos medicados. Esto último puede haber sido el caso, dado que las concentraciones de suero al mes fueron significativamente mas elevadas en las mujeres que en los hombres, y el incremento en la mortalidad entre las mujeres puede haberse debido al uso de una dosis de digoxina también elevada.

Desgraciadamente, los investigadores no hicieron ajustes para los niveles séricos de digoxina. Lo que los investigadores pueden haber demostrado es que la administración de digoxina en las mujeres  debería hacerse con mayor atención y dosis apropiadas. Quizá podría lograrse reducir la tasa de  hospitalización de las mujeres con insuficiencia cardíaca sin un incremento de la mortalidad si se usase una dosis más baja de digoxina. "Nosotros no deberíamos abandonar una terapia que puede ayudar a las mujeres con insuficiencia cardíaca. Mas bien, deberíamos usar una dosis que brinde una concentración sérica inferior a 1.0 ng/mL.", dicen los autores.

Traduccion y comentario: Dra. Marta Papponetti, especialista en Medicina Interna, Docente autorizada de la Universidad de Buenos Aires.