Por décadas, se ha sospechado que la multiparidad estaba asociada con un aumento en el riesgo de desarrollar un cáncer cervical. Se creyó que su asociación se debía a factores de confusión como el comportamiento sexual o la edad de comienzo de las relaciones sexuales. Sin embargo, los resultados de algunos trabajos caso-control para carcinoma cervical confirmaron un rol independiente para la multiparidad: el riesgo de cáncer cervical fue dos veces mayor en mujeres que tenían 4 hijos o más comparado con aquellas que tuvieron uno o ninguno. Hay menos datos acerca del rol de los abortos y los factores relacionados con la menstruación pero la evidencia sugiere que estas variables tienen poco o ningún efecto.

Las conclusiones de estos trabajos son limitadas ya que no tomaron en cuenta a las mujeres con el papillomavirus humano (HPV), que hoy sabemos que algunos tipos son la principal causa de cáncer cervical. El HPV es probablemente necesario para el desarrollo del cáncer cervical pero no concluyente ya que sólo una fracción de mujeres infectadas con el HPV eventualmente progresa a un cáncer cervical. Las investigaciones actuales intentan identificar los cofactores que influyen en la adquisición de la infección por HPV o la progresión de la infección por HPV al cáncer. La multiparidad podría ser uno de los cofactores. La asociación entre la multiparidad y el riesgo de desarrollar un carcinoma in-situ o invasor en las mujeres HPV-positivas fue reportada en cuatro estudios caso-control de España y Colombia, coordinados por la International Agency for Rescarch on Cancer (Agencia internacional para la investigación del cáncer [IARC]).

Se han completado otros seis trabajos caso-control del IARC con un protocolo y un cuestionario similar. Esto permite establecer la influencia de la paridad como factor independiente en un gran número de casos de carcinomas in-situ, carcinomas de células escamosas y adenocarcinomas comparado con un grupo control. Se realizó el análisis únicamente en mujeres con ADN positivo para HPV, ya que este análisis estratificado es útil para identificar cofactores que influyen en la progresión de la infección por HPV al cáncer, si aceptamos que el HPV es una causa necesaria.

Métodos:

Trabajos realizados y recolección de datos: Los trabajos incluidos en este  nvestig se realizaron en ocho países que tienen distinta incidencia de cáncer cervical. Se incluyeron poblaciones de alto riesgo de África (Marruecos) y Sudamérica (Brasil, Perú, Paraguay y Colombia); de riesgo intermedio en Asia (Tailandia y Filipinas) y de bajo riesgo en España. En España y Colombia se realizaron otros trabajos sobre carcinoma in-situ (CIS) de manera simultánea con el de carcinoma cervical invasor (CCI). Estos trabajos también fueron incluidos en el análisis porque se sabe que el CIS es un precursor inmediato del CCI y porque no se ha detectado por el momento ninguna diferencia en los factores de riesgo entre el CIS y el CCI.

Se identificaron 1561 carcinomas escamosos, 292 carcinoma in-situ y 135 adenocarcinoma o carcinomas adenoescamosos en los cuales se realizó el test para el ADN HPV.

Los controles pertenecían al mismo grupo etario que los casos. Se excluyeron las mujeres con enfermedades con un potencial para el desarrollo del cáncer cervical. Estas enfermedades incluyen: enfermedades relacionadas con el cigarrillo; otros tumores ano genitales; las enfermedades de transmisión sexual y el cáncer de mama o colon. Se incluyó un total de 1916 controles con ADN positivo para HPV en este estudio. El número de casos y controles en este análisis varía un poco con los reportes originales porque se siguieron haciendo test para HPV luego de la publicación de los originales. Todos los protocolos fueron aprobados por el IARC y el comité de investigación y ética de cada país involucrado.

Cuestionario:

Se realizaron entrevistas personales que incluyeron la información sobre factores sociodemográficos, sexuales y reproductivos, anticoncepción, tabaco, antecedente de realización de Papanicolaou, hábitos higiénicos y antecedentes de enfermedades de transmisión sexual.
Con respecto a los embarazos, se asentó la edad del embarazo, la fecha de terminación, el resultado y la forma de terminación. Se calculó si estuvo alguna vez embarazada, la edad del primer embarazo y del último y el número de embarazos.

Se definió como embarazo completo si el feto fue mayor de 28 semanas, independientemente de si fue un feto vivo (98% de los casos) o no. Los abortos se tomaron en cuenta así fueran espontáneos (77% de los abortos reportados en este trabajo) o inducidos. También se tuvieron en cuenta los factores menstruales como la edad de la menarca y de la menopausia. Algunas de las características menstruales y reproductivas no fueron incluidas en el cuestionario utilizado en Paraguay.

Detección del ADN del HPV: Se obtuvieron las muestras del Papanicolaou con una espátula de madera. La hibridización del ADN del HPV se realizó por PCR a través de la amplificación de un pequeño fragmento del gen Ll. La calidad del ADN se estableció con primers de ß-globina. Se utilizaron primers GP5+/16+ en todos los estudios excepto en los de Colombia y España donde se usaron los primers MY09 y MY11. Los productos de PCR fueron testeados para HPV con la hibridización del Southern blot con un cóctel de sondas HPV-específicas. Para el genotipo viral, los productos de PCR se hibridizaron con sondas de oligonucleótidos para el tipo de HPV 34 (HPV 6, 11, 16, 18, 26, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 58, 59, 61, 66, 68, 70, 72, 73, IS39, MM4, MM7, CP6108 y CP8304). Aquellas muestras que fueron positivas para el ADN del HPV pero que no hubo hibridización con ninguna de estas 33 sondas, se las llamó HPVX. En un segundo paso, se utilizaron primers E7 para 14 tipos de HPV de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) para la reamplificación de las muestras positivas para ß-globina clasificadas HPVX o negativas para el ADN del HPV tanto en los casos como en los controles.

Se tomaron las precauciones para evitar los falsos positivos. Todas las PCR fueron realizadas por un investigador que desconocía si se trataba de un caso o de un control. Se consideraron HPV de alto riesgo a los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73 y el IS39.

Análisis estadístico: Se utilizaron modelos de regresión logística y la asociación de la exposición se estableció con tasas de probabilidad. Se determinaron los datos de los CIS y CCI por separado. Dado el bajo número de casos de adenocarcinomas o carcinomas adenoescamosos, se establecieron los resultados de los mismos como uno solo. El riesgo relativo y el intervalo de confianza (IC) se calcularon con respecto a la edad, nivel educativo, tabaco, número de parejas sexuales, edad de inicio de las relaciones sexuales, uso de anticonceptivos orales, tabaco, antecedente de realización de Papanicolaou y el número de embarazos de término y la edad del primer embarazo.
Se analizó el número de embarazos de término en distintas categorías según la edad, edad de inicio de las relaciones sexuales y el uso de anticonceptivos orales.