La excesiva muerte celular por apoptosis ha sido implicada como mecanismo de daño miocárdico que complica la evolución de los procesos agudos y crónicos de la enfermedad cardiovascular. Una de las proteínas de señal apoptótica más importante son las caspazas. Este artículo enfoca esta vía de producción de la apoptosis.

Caspasas:

Las caspasas se activan en respuesta a señales proapoptóticas y funcionan para escindir proteínas críticas que en última instancia producen el desmembramiento de la célula. Hasta la fecha se han identificado 14 variedades de estas enzimas y todas se hallan vinculadas al proceso de apoptosis. La molécula de una caspasa está constituida por 3 dominios: uno amino-terminal, una gran subunidad de 20 kD, y una pequeña subunidad de 10 kD. Para que la caspasa se active, debe escindirse entre los dominios, interaccionando las dos subunidades para formar un heterodímero.

En el proceso de apoptosis que tiene varias etapas, las caspasas actúan como iniciadores del desmembramiento de la célula y también como efectores que llevan a cabo dicho desmembramiento. Las caspasas efectoras contribuyen a la destrucción apoptótica actuando sobre mas de 40 proteínas celulares que participan en el mantenimiento general de la célula. Por ejemplo, la PAK2 es una quinasa que participa en la regulación de la actina del citoesqueleto. Es activada por la caspasa y contribuye a reorganizar el proceso de reducción celular en cuerpos apoptóticos. Otras proteínas activadas por la caspasa afectan las enzimas reguladoras del mRNA y el ADN.

La caspasa para activarse requiere de la presencia de cofactores a los efectos de evitar que el proceso de apoptosis se desencadene con facilidad. Uno de estos cofactores es el citocromo c. Este es un terreno de investigación donde continuamente se están detectando nuevas moléculas participativas del mecanismo de apoptosis.

En pacientes en estadios terminales de miocardiopatía dilatada se ha detectado una concentración aumentada de citocromo c y de la variedad 3 de caspasa. La caspasa 3 parece ser también critica en la formación de la placa ateromatosa. Estudios recientes demostraron que ciertas citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral, la interlueqina-1, y el interferon-gama liberados por los macrófagos activados y las células T desencadenan el proceso de apoptosis en el núcleo de la placa ateromatosa, volviéndola frágil y contribuyendo al desarrollo de la placa inestable y su eventual ruptura.

Posibilidades terapéuticas mediante la inhibición de caspasas en enfermedades cardiovasculares

Los inhibidores de las caspasas pueden intervenir antes de que estas se activen y desencadenen la cascada apoptótica. Se ha utilizado un agente que es el benciloxicarbonilo-valina-alanina-aspartato que inhibe las caspasas en forma irreversible con reducción de la apoptosis en modelos de injuria miocárdica. Sin embargo existen discrepancias entre los distintos trabajos y esto probablemente se deba a los distintos tipos de inhibidores de caspasas utilizados. Si el inhibidor no actúa antes de que la caspasa se active, el resultado va a ser insatisfactorio.

Otra estrategia seria mediante terapia genética, y en este caso no se actuaría inhibiendo las caspasas sino reduciendo sus expresiones por los genes correspondientes.

Existen diversos problemas e interrogantes que deben ser resueltos respecto al enfoque terapéutico antiapoptótico. Uno de ellos seria que una inhibición indiscriminada de las caspasas podría afectar funciones fisiológicas de apoptosis en otros territorios. Un ejemplo concreto seria la falta de regulación de procesos mitóticos descontrolados que llevan a la formación de tumores.

Por otra parte, la apoptosis es un proceso necesario en las fases de inflamación y granulación que siguen a un infarto de miocardio. En este caso se produciría un remodelado de granulación frágil que puede afectar la función ventricular.

En resumen, la apoptosis participa en el proceso biológico celular normal y en condiciones patológicas especificas. El hallazgo de un tratamiento antiapoptótico adecuadamente enfocado puede detener la perdida celular y preservar la función del órgano, pero este enfoque se encuentra recién en su primera etapa.

Artículo comentado por el Dr. Ricardo Ferreira, editor responsable de IntraMed en la especialidad de Cardiología.