En la última década, un gran número de estudios (>100) se han dedicado a evaluar el papel del óxido nítrico (.NO) en la isquemia miocárdica. Es importante distinguir la función del .NO en el miocardio en condiciones fisiológicas del miocardio bajo precondicionamiento o PC (ej. miocardio que ha virado hacia un fenotipo defensivo en respuesta al estrés).
Se analizaron 92 estudios respecto al papel de l.NO en la modulación de la severidad de la injuria por isquemia/reperfusión en el miocardio no PC. La gran mayoría de estas experiencias [67 (73%)] concluyeron que el .NO (sea endógeno o exógeno) ejerce un efecto protector y solamente en 11 trabajos (12%) producía una acción negativa. La proporción de estudios que apoyan la acción citoprotectora del .NO es similar tanto in vivo[35 (71%) de 49] como in vitro[32 (74%) de 43].
Respecto a una respuesta de tolerancia tardía a la isquemia [precondicionamiento tardío (PC)], existe una abrumadora evidencia que indica que el .NO ejerce un papel esencial en este fenómeno. Concretamente, un aumento de la síntesis de .NO por la óxido nítrico sintasa constitutiva endotelial (eNOS) es esencial para iniciar la fase tardía de PC inducida por ejercicio e isquemia. Un aumento en la producción de .NO por la NOS inducible (iNOS) constituye un requisito obligatorio en la mediación de las acciones anti miocardio atontado y anti infarto del PC tardío. Este mecanismo tendría lugar en respuesta a 5 estímulos diferentes (isquemia, agonistas adenosina A1, agonistas delta1 opioides, derivados de endotoxina y ejercicio).
Por lo tanto, el .NO juega un doble papel en la fisiopatología de la fase tardía del PC, actuando inicialmente como disparador y subsecuentemente como mediador de esta respuesta adaptativa ("hipótesis del .NO en el PC tardío"). La diversidad de estímulos del PC que convergen en la iNOS implica que el aumento de regulación de esta enzima es un mecanismo central mediante el cual el miocardio se protege a sí mismo de la isquemia. La hipótesis del .NO en el PC tardío evidenció una función citoprotectora de la iNOS en el corazón, y constituye un nuevo paradigma que recientemente se ha extendido sobre otros tejidos,. incluyendo el riñón y el intestino.
Otros corolarios de esta hipótesis son que el corazón responde al estrés en forma bifásica, utilizando eNOS como una respuesta inmediata pero de breve duración y la iNOS como un mecanismo de defensa tardío pero prolongado. La diferencia fundamental entre el no-PC y el PC tardío está dada por los niveles de .NO derivado de la iNOS. Por lo tanto el PC tardío puede ser visto como un estado de síntesis aumentada de .NO. Esta hipótesis del .NO en el PC tardío posee implicancias terapéuticas importantes.
Demostraciones recientes de que la nitroglicerina también induce PC tardío en los pacientes apoya el concepto de que los nitratos pueden ser empleados como terapia provocadora de PC para la profilaxis de la injuria isquémica en el terreno clínico. Esta novedosa aplicación de los nitratos puede ser tanto o más importante que el uso actual que poseen como agentes antianginosos y reducidores de la precarga. Por otra parte, la transferencia genética de eNOS o iNOS demostró que puede reproducir la acción protectora contra el infarto que ejerce el PC isquémico. Esto abre interesantes posibilidades para la terapia génica con NOS para reducir la injuria de reperfusión. Luego de 10 años de investigación sobre el papel fundamental del .NO en proteger el corazón del mecanismo de isquemia/reperfusión, ha llegado el momento de trasladar estas evidencia a la práctica clínica.
Artículo comentado por el Dr. Ricardo Ferreira, Editor responsable de IntraMed en la especialidad de Cardiología.