Las metástasis óseas constituyen una de las complicaciones más problemáticas de los cánceres avanzados, determinando dolor y fracturas.
Se piensa que la destrucción ósea es mediada por la estimulación osteoclástica determinada por factores segregados por las células tumorales.
Los bifosfonatos, ampliamente utilizados para el tratamiento de la osteoporosis, han mostrado recientemente disminuir el dolor y las fracturas asociados a metástasis.

Objetivos terapéuticos

Los objetivos terapéuticos de las metástasis óseas consideran el alivio del dolor y la estabilización esquelética, buscando finalmente mejorar la calidad de vida del paciente. Generalmente se tratan a través de un enfoque multimodal que incluye el uso de analgésicos opiáceos y no opiáceos, terapia antitumoral, cirugía ortopédica, calcitonina e inhibidores osteoclásticos, además de los bifosfonatos.

Aplicación clínica

Se dispone de varios bifosfonatos que han sido usados en el tratamiento de distintas enfermedades además de la osteoporosis, como la enfermedad de Paget, la hipercalcemia maligna, el mieloma y  las metástasis óseas.
Al momento actual, la FDA aprueba las siguientes indicaciones:

Alendronato: Osteoporosis posmenopáusica

Etidronato tabletas: enfermedad de Paget, osificación heterotópica luego de prótesis de cadera o injuria espinal.
Etidronato inyectable: Hipercalcemia maligna
Pamidronato: hipercalcemia maligna, cáncer de mama y mieloma múltiple con lesiones óseas líticas, enfermedad de Paget.
Risendronato: Osteoporosis posmenopáusica, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Paget.
Tiludronato: osteoporosis posmenopáusica
Ácido Zolendrónico: hipercalcemia maligna

Tratamiento de las metástasis

Los bifosfonatos se han utilizado mayormente en el manejo de metástasis de neoplasmas de mama y mieloma múltiple, si bien se presume que tendrían efectos similares en otros carcinomas. Se han utilizado diferentes end points para evaluar el impacto de los bifosfonatos en las metástasis óseas, incluido el tiempo de progresión, morbilidad por complicaciones esqueléticas, reducción del dolor o del requerimiento de analgésicos, calidad de vida y sobrevida. También se ha evaluado el efecto en los marcadores de resorción ósea como calcio, hidroxiprolina, piridinolina, N y C telopéptidos y deoxipiridinolina.
En resumen, los diferentes ensayos demuestran que el uso de bifosfonatos en pacientes con metástasis óseas reduce el número de eventos esqueléticos, enlentece la progresión de la afección ósea y disminuye la necesidad de otras intervenciones como radioterapia o cirugía ortopédica.
De los ensayos mas recientes, merecen destacarse tres.
En el 2000, Lipton et al publican el resultado del seguimiento a 2 años de dos ensayos prospectivos randomizados en 754 mujeres con neoplasma de mama estadio IV y metástasis óseas, comparando pamidronato 90mg intravenoso cada 3 o 4 semanas versus placebo. Los investigadores encuentran una morbilidad esquelética significativamente inferior en el grupo tratado, además que el tiempo medio de aparición del primer evento esquelético fue mayor. Si bien el dolor y la necesidad de analgésicos aumentó en ambos grupos, el aumento fue menor en el grupo tratado. Como en otros estudios, no se encontraron diferencias en la sobrevida en ambos grupos.

El zolendronato, bifosfonato de tercera generación, ha sido comparado con el pamidronato en un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego que enroló 280 pacientes con lesiones osteolíticas por mieloma o cáncer de mama. Los pacientes recibieron 0.4, 2 mg o 4mg de zolendronato en infusión única de 5 minutos, comparándolo con  pamidronato 90mg como infusión de 2 horas repetida mensualmente durante 9 meses. Los pacientes que recibieron 2 o 4 mg de zolendronato experimentaron menos fracturas patológicas y mayor alivio del dolor que con pamidronato. Con 4 mg de zolendronato se obtuvo además una mayor reducción de los marcadores de resorción ósea que con pamidronato.

El Myeloma Aredia Study Group randomizó 392 pacientes con mieloma estadio III y al menos una lesión lítica para recibir tratamiento con pamidronato intravenoso 90 mg mensuales o placebo, además del tratamiento anti mieloma. A los 9 meses de seguimiento, la proporción de pacientes con eventos esqueléticos fue significativamente inferior en el grupo tratado (21% vs. 41%, P<.001) y el tiempo hasta el primer evento esquelético, la primer fractura patológica y el primer tratamiento radiante fue mayor. Los efectos se sostenían a los 21 meses de tratamiento, si bien no se encontraron diferencias en la sobrevida.

Tratamiento adyuvante

Los bifosfonatos pueden inhibir la liberación de citoquinas o factores de crecimiento tumoral, alterar la invasión de la matriz ósea por células tumorales y prevenir la enfermedad metastásica en modelos animales. Por estos motivos, se ha estudiado su rol como terapia adyuvante para lograr disminuir la incidencia de metástasis óseas en grupos de alto riesgo.
En este sentido, se realizó un  estudio en cáncer de mama en pacientes en la que se aislaba al menos una célula tumoral en un aspirado de médula ósea con clodronato además de tratamiento estándar. Se encontró que las metástasis óseas fueron menos frecuentes en el grupo que recibió clodronato (8% vs 17%, P<.003), así como en número en general de metástasis fue inferior.
Estos resultados no fueron confirmados por otro estudio, si bien ambos presentan disparidades en la muestra.
Se necesita mayor investigación para elucidar este punto.

Pautas de la American Society of Clinical Oncology

En el 2000, la mencionada sociedad publicó sus pautas acerca del uso de bifosfonatos en el cáncer de mama. Esta guía basada en la evidencia y el consenso concluye que no existen evidencias de que los bifosfonatos mejoren la sobrevida de estas pacientes. De todas formas, reconocen el impacto positivo de este tratamiento en las complicaciones asociadas a las metástasis óseas. Se recomienda el uso de pamidronato 90 mg intravenoso cada 3 o 4 semanas a pacientes con evidencias de lesiones osteolíticas. Debe ser continuado hasta una declinación clínica marcada, no observándose riesgos al suspender el tratamiento como una peoría rápida de la enfermedad. Consideran que hay insuficiente evidencia para sustentar el tratamiento con pamidronato solamente por la hipercaptación centellográfica, sin que haya osteólisis evidente.
Al momento de la publicación, el pamidronato era el único bifosfonato aprobado por la FDA para el tratamiento de metástasis óseas.
Futuros ensayos proporcionarán información adicional acerca del impacto de otros bifosfonatos comercializados o en investigación. También se aguardan ensayos que sustenten el uso de estos fármacos en otros tipos de neoplasias.

Por IntraMed, Dra. Deyanira Dolinsky