La identificación de genes específicos cuyas variaciones están relacionadas con enfermedades cardiovasculares constituyen un área de investigación que ofrece nuevas oportunidades para estudios de diagnóstico, farmacogenética, y nuevas drogas. La presente es una revisión de los genes identificados hasta el presente que inciden en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Influencias genéticas sobre los niveles de colesterol en sangre

Variaciones del gen del receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL)
La hipercolesterolemia familiar es causada por mutaciones del gen receptor de la LDL. Los pacientes con este desorden genético tienen duplicado su valor de LDL en sangre en comparación con una población normal. Esta patología produce ataques cardíacos en la etapa media de la vida en uno de 500 heterozigotas y enfermedad coronaria en 1 de un millón de homozigotas en todas las poblaciones 1. Por lo tanto la hipercolesterolemia heterozigótica familiar es el trastorno mendeliano más frecuente, más que  la fibrosis quística o la anemia drepanocítica (sickle cell).

En base a estudios de cultivos de fibroblastos por homocigotas, se determinó que el defecto básico es una falla en el receptor de membrana para LDL. Normalmente, la LDL se une a la membrana celular y es introducida en la célula terminando en lizosomas donde la proteína es degradada y se completa la elaboración del colesterol disponible por acción de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa. El defecto ha sido regionalizado en el cromosoma 19 y su localización designada como 19p13.1-p13.3 3.

En Inglaterra se han detectado numerosas mutaciones en el gen del receptor de la LDL, e incluso se han observado mutaciones de otros genes 4. Esto hace que el diagnóstico mediante estudio genético sea dificultoso. Se presume sin embargo, que estas limitaciones podrán ser superadas en el futuro.

Variaciones en el gen de la apolipoproteína B

Algunos pacientes con historia de hipercolesterolemia familiar, presentan un defecto en el gen de la apoliporoteína B, el componente de la lipoproteína de baja densidad que se une al receptor. El defecto de este ligando se llama defecto familiar apo B. El riesgo de enfermedad coronaria es 7 veces mayor que en la población general 5.

Para este defecto genético existe una prueba de mutación disponible llamada R3500Q. El significado clínico de este estudio cuando es positivo es de difícil determinación, particularmente cuando el paciente tiene valores normales de colesterol.

Cuadro clínico:

 En esta patología los pacientes desarrollan xantomas tendinosos, arco corneal, y enfermedad coronaria. Esta última se hace evidente entre la cuarta y quinta décadas de la vida. Es muy importante investigar la historia familiar del paciente.

Los niveles de colesterol sérico y LDL colesterol se encuentran en (mg por dl) 250-450 y 200-400 en heterozigotas, superior a 500 y 450 en homozigotas.

Tratamiento:

Los individuos con antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar deben ser particularmente informados de las medidas preventivas que deben adoptar incluyendo abstinencia del tabaco, dieta adecuada, ejercicio, y control de otros factores de riesgo1. El tratamiento con estatinas es la primera etapa, estos fármacos bloquean en el hígado la vía mediante la cual la enzima cataliza la reducción de la HMG CoA a mevalonato, utilizando el NADPH como dador de electrones. Al bloquear esta reacción las estatinas reducen drásticamente la síntesis del colesterol.

Preparados de altas dosis de simvastatina y atorvastatina se han lanzado recientemente al mercado para tratar en forma farmacológica agresiva la  hipercolesterolemia resistente, pero hasta el presente se dispone de pocos estudios. Wierzbicki et al 6. compararon la eficacia de 80 y 120 mg de simvastatina en 22 pacientes con hipercolesterolemia familiar severa durante 3 meses en un estudio abierto. La simvastatina en dosis de 120 mg fue bien tolerada y produjo una reducción adicional de 8% de la LDL comparada con la dosis de 80 mg. Esto dio una reducción total de 55 +/- 13%, junto con una mayor reducción de triglicéridos (18%) y continuo ascenso de la HDL (13%) más que la dosis de 80 mg. Sin embargo, se presentaron cambios desfavorables de la lipoproteína (a) y fibrinógeno y 20% de los pacientes no pudieron tolerar dosis mayores. Se produjo un caso de rabdomiolisis, indicando que esta dosis debe ser cuidadosamente controlada.

En pacientes homocigotas con hipercolesterolemia familiar y sintomatología de enfermedad coronaria, que se supone tienen un pronóstico reservado, se puede intentar terapia génica. Esta consiste en la extracción de células hepáticas del paciente y reimplantarlas luego de corregirlas genéticamente por un gen de transferencia mediado por retrovirus 7. Las experiencias son reducidas, podemos citar la de Grossman et al 7, en cinco pacientes entre 7 y 41 años a los que se les efectuó terapia génica. No se produjeron complicaciones y se detectó expresión transgénica en un número limitado de hepatocitos y descenso significativo de la LDL en 3 de los 5 pacientes.

La terapia génica sobre los vasos coronarios luego de la angioplastia es una herramienta que puede ayudar a estos pacientes. Consiste en cambiar la expresión de un gen en las células endoteliales o del músculo liso de las arterias coronarias. Esto se logra mediante inserción de un gen nuclear o bloqueo transitorio de un RNA mensajero específico por un oligonucleótido antisense (hebra complementaria del RNA) para prevenir la translación de una proteína 8. Estas terapias no son específicas de la hipercolesterolemia familiar y son aplicables a cualquier forma de enfermedad coronaria.

Se ha demostrado que un tratamiento agresivo de reducción de la LDL mediante aféresis ha dado buenos resultados en pequeños grupos de pacientes. La aféresis es un método de circulación extracorpórea por medio del cual se elimina la LDL. Los resultados de estas experiencias han sido satisfactorios, observándose detención en la progresión de ateroesclerosis carotídea por ultrasonografía 9,10 . Esta efectividad parece deberse a la recuperación de la función del endotelio vascular y la mejoría de la reología de la sangre.

Conclusión:

Si bien se han efectuado importantes avances en la identificación del locus de la hipercolesterolemia familiar, aún no se dispone de un estudio efectivo para detectarla con precisión debido a las diferentes mutaciones del gen receptor de la LDL. Es muy importante indagar la historia familiar del paciente, particularmente si tiene signos clínicos en edad temprana.

Estos enfermos deben ser tratados en forma agresiva empezando por una importante corrección de los hábitos higiénico-dietéticos, dosis mayores de estatinas y en los casos graves, aféresis y terapia génica.