¿Cómo comenzó su estudio de la obesidad?
En 1969 empecé a estudiar, por observación clínica, a enfermos con hiperlipemia, sobre todo hipertrigliceridemia pura. Se trata de pacientes que tienen habitualmente obesidad central y agrandamiento de las glándulas parótidas. Esto fue una observación clínica. Utilicé un método de punción de las glándulas parótidas hipertrofiadas y encontré que estos enfermos que tienen hipertrigliceridemia, resistencia insulínica e hiperlipemias mixtas, tienen en la glándula parótida lo equivalente al hígado graso. Aparentemente los factores que regulan la síntesis de triglicéridos en el hígado serían los mismos que regulan el depósito de triglicéridos en la glándula parótida. Este fue el tema de mi tesis doctoral.

En esta tríada de dislipemia, sobrepeso y resistencia a la insulina, ¿cuáles son los factores causales?
Creo que si bien hay factores genéticos, los hábitos de vida son muy importantes. Hay gente que tiene malos hábitos, se excede de peso, no hace ejercicio físico y tiene esa especie de obesidad central que se acumula sobre todo en el abdomen, en el cuello y en la parte proximal de las extremidades.

Así se inicia la resistencia insulínica: estos enfermos tienen una lipolisis aumentada con gran concentración de ácido graso en plasma, mayor captación de ácidos grasos por el hígado, mayor síntesis de triglicéridos e hígado graso. Pero también tienen mayor captación de ácidos grasos periféricamente en los músculos que captan menos glucosa, de tal manera que los niveles de glucemia se elevan y el páncreas responde con mayor producción de insulina.

Ahí empieza la mayor respuesta en la producción de insulina para metabolizar las mayores concentraciones de glucosa, además de que puede existir alguna alteración a nivel del receptor de la glucosa donde hay una traba para que se metabolice la glucosa por acción de la insulina. Pero estos enfermos, al desarrollar esta resistencia insulínica y aumentar los niveles de insulina en plasma producen lo que se llama "síndrome metabólico", o sea que la insulina, además de aumentar la síntesis de triglicéridos y provocar una hipertrigliceridemia con HDL baja, tienen una LDL pequeña y densa con muy poca vitamina E, muy fácilmente oxidable, altamente aterogénica.

Estos enfermos tienen hipertensión arterial. La HTA se ha atribuido a que tienen mayor actividad simpática y, además, la insulina produce mayor retención de sodio a nivel del túbulo. Eso es lo más importante. Estos pacientes tienen mayor estrés oxidativo, mayor producción de radicales libres de oxígeno y, por lo tanto, su mecanismo de aterogénesis está acelerado.

Además de provocar una disfunción endotelial con mayor producción de radical superóxido que inactiva el óxido nítrico, se produce el disbalance y ese endotelio tiene una respuesta paradojal a los parasimpáticomiméticos. Por otra parte, la LDL oxidada es fácilmente captada por los macrófagos, las células espumosas y la aterogénesis acelerada.
Es por eso que esta forma de obesidad es de alto riesgo. Las causas principales de muerte son el infarto de miocardio y accidentes cerebrales vasculares. Lo que recientemente se ha demostrado es que esta misma resistencia insulínica produce una alteración en el metabolismo de la vitamina B12 y del ácido fólico, alteración de las enzimas, mayor síntesis de homocisteína (sustancia derivada del metabolismo de la metionina) gran productora de radicales libres de oxígeno, que es uno de los factores de riesgo emergentes que últimamente se están valorando, pues se ha observado que los enfermos que tienen aterogénesis acelerada y los enfermos obesos con resistencia insulínica, tienen mayor concentración de homocisteína. Si uno disminuye la resistencia insulínica con dieta y ejercicio, uno cambia todo este espectro: disminuye la resistencia insulínica, disminuye los lípidos, aumenta el HDL, cambia las características de la LDL pequeña y baja los niveles de homocisteína.

Por ultimo, baja el estrés oxidativo que tienen estos enfermos, ya que además de oxidar la LDL, los radicales libres del oxigeno actúan a distintos niveles. Inclusive se acepta que pueden producir modificaciones del núcleo y ser causantes de numerosos tumores.

¿Qué porcentaje de los pacientes con sobrepeso y obesidad tienen este tipo de resistencia a la insulina?
Yo le diría que más del 60%. Creo que los obesos que no tienen alteraciones metabólicas son muy pocos. Esto es como la hiperlipemia oculta: uno ve la punta del iceberg y no sabe lo que hay debajo. El otro día ingresó un enfermo a la terapia intensiva del hospital: nunca había recibido ningún tratamiento y era un obeso mórbido, de 72 años. Ingresó por una hemorragia cerebral y murió. Seguramente tenía factores de riesgo en el pasado que no se habían estudiado. Pero se sabe que el promedio de vida de los obesos es menor, por eso siempre digo que aunque un obeso tenga análisis normales, siempre hay que decirle que tiene mejor pronóstico a futuro si baja de peso y hace ejercicio.