Aunque la MSC tiene varias causas, los pacientes con mayor riesgo son los que padecen enfermedad coronaria y deterioro de la función ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca secundaria a isquemia o miocardiopatía dilatada idiopática o hipertrófica, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular, y los sobrevivientes de un paro cardíaco. El riesgo es mayor ante la presencia de arrtimias ventriculares asintomáticas, ECG de señal promediada, índice de variabilidad de la frecuencia cardíaca bajo o taquicardia ventricular o fibrilación ventricular inducibles.
 
En los trabajos sobre prevención primaria en pacientes con cardiopatía isquémica, los beta bloqueantes redujeron la mortalidad y la MSC, mientras que las drogas antiarrítmicas de clase I, en especial la clase IC, aumentaron la mortalidad. Entre los agentes de la clase III, el d,I-sotalol y el dofetilide poseen un efecto neutral sobre la mortalidad, mientras que el d-sotalol aumenta la mortalidad. La amiodarona tiene un efecto neutral sobre la mortalidad total y la mortalidad cardíaca  pero no reduce el riesgo de muerte por arritmia y paro cardíaco.

Los autores identificaron 3 trabajos sobre prevención primaria en pacientes con cardiopatía isquémica, tratados con un cardioversor-desfibrilador implantable (CDI). Los pacientes con fracciones de eyección bajas, arritmias ventriculares asintomáticas y taquicardia ventricular o fibrilación ventricular inducibles tuvieron una reducción importante en las cifras de muerte totales, por causa cardíaca o muerte por arritmia con CDI, comparado con los pacientes no tratados o medicados con agentes antiarrítmicos convencionales.  Los CDI no reducen la mortalidad en los pacientes con fracción de eyección baja y ECG con señal promediada sometidos a bypass aortocoronario. 

En los pacientes con insuficiencia cardíaca, los beta bloqueantes redujeron la mortalidad total y por MSC pero el dofetilide y la amiodarona tuvieron un efecto neutral sobre la mortalidad. En general, se cree que el uso de drogas antiarrítmicas solas para hacer la prevencin secundaria de la MSC no mejoran la sobrevida. En 3 trabajos realizados en pacientes con taquicardia ventricular o fibrilación ventricular sostenidas y documentadas o en sobrevivientes de MSC, el CDI redujo la mortalidad cardíaca y la mortalidad por arritmia. 

Sin embargo, la mortalidad total se redujo significativamente solo en uno de los 3 trabajos. La importancia de las drogas antiarrítmicas en la prevención secundaria de la muerte súbita cardíaca está limitada a los pacientes en los cuales el implante de un cardioversor-desfibrilador es inapropiado o a ser combinadas con el mismo.

Los antiarrítmicos pueden administrarse selectivamente con el CDI para disminuir los episodios de taquicardia o fibrilación ventriculares, reducir las descargas del cardioversor-desfibrilador, suprimir los episodios de taquicardia ventricular no sostenida que gatillan las descargas del CDI, bajar el porcentaje de taquicardias ventriculares, aumentar la estabilidad hemodinámica, alcanzar un marcapaso antitaquicarida efectivo o suprimir las arritmias supraventriculares.