El tratamiento fibrinolítico fracasa en alcanzar la reperfusión en numerosos pacientes. Las heparinas de bajo peso y los inhibidores de los agentes plaquetarios Iib IIIa han demostrado que potencialmente pueden mejorar la reperfusión coronaria. Se realizó un estudio randomizado, abierto, para comparar la eficacia y la seguridad de tecneplase mas enoxaparina o abciximab con tecneplase con heparina no fraccionada ajustada al peso o de estos dos últimos solamente. ( tecneplase y heparina no fraccionada)
Método:
Se randomizaron 6095 pacientes con infarto agudo de miocardio de menos de 6 horas a uno de tres regímenes. Dosis completa de tecneplase y enoxaparin por un máximo de 7 días (grupo enoxaparina n: 2040p); mitad de dosis de tecneplase con heparina no fraccionada, ajustada al peso del paciente y una infusión de 12 hs. de abciximab (grupo abciximab n:2017 p) o dosis completa de tecneplase con heparina no fraccionada por 48 hs. (grupo heparina no fraccionada n 2038 p).
Los puntos finales primarios fueron la suma de mortalidad a los 30 días, reinfarto hospitalario o isquemia refractaria (punto final de eficacia) y de estos eventos mas hemorragia intracraneal o sangrado mayor intrahospitalario ( punto final de eficacia mas seguridad) . Los pacientes se analizaron con intención de tratar.
Hallazgos:
Hubo menos puntos finales de eficacia en los grupos de enoxaparin y abciximab que de el grupo de heparina no fraccionada 233/2037 (11,4%) vs 315/2038 (15,4%; riesgo relativo 0,74 (95% IC), 00,63-0,87; p= 0.0002 ) para enoxaparin y 223/2017 (11,1 %) vs 315/2038 (15,4%, 0,72 RR (0.61-0,64) p< 0.0001 para abciximab. Lo mismo fue igual para eficacia mas seguridad 280/2037 (13,7%) vs 347/2036 (17%), RR0.81 (0.70-0.93) p=0.0037 para enoxaparina y 287/2016 (14,2%) vs 347/2036 (17%); RR 0.84 (0.72 - 0.96) p= 0,01416 para abciximab.
Interpretación:
El tecneplase mas enoxaparin o abciximab reduce la frecuencia de complicaciones isquémicas despues del infarto agudo de miocardio. Sin embargo la combinación de tecneplase mas absciximab aumenta las posibilidades de sangrado. Como consecuencia de su fácil y rápida administración la asociación del tecneplase y enoxaparina parece ser una alternativa de reperfusión atractiva aún en la atención extrahospitalaria del infarto agudo de miocardio, aunque necesita la confirmación de mayores estudios.
El estudio ASSENT-3 es uno de los recientes ensayos en fase III de reperfusión farmacológica en el infarto de miocardio, y representa una nueva vuelta de tuerca en busca de la combinación ideal de trombolítico más coadyuvantes en términos de eficacia y seguridad.
El trombolítico utilizado aquí fue el tenecteplase o TNK, un derivado del tPA ya estudiado en los protocolos TIMI 10 y ASSENT-1 y 2, cuya cualidad más destacable es la posibilidad de administración en bolo endovenoso. Comparte con el lanoteplase (nPA) y el reteplase (rPA) las características de poseer una vida media algo más larga que el tPA, y mayor fibrinoespecifidad; pero el TNK se diferencia por ser el fibrinoespecífico con menor sensibilidad a la acción del inhibidor del activador tisular del plasminógeno-1 (PAI-1).
Las tres ramas de tratamiento en ASSENT-3 combinaron al TNK a dosis plenas con heparina no fraccionada (control), o con enoxaparina; o a TNK a la mitad de dosis con abciximab y bajas dosis de heparina. Los tres grupos tuvieron características basales semejantes y una relativamente baja tasa de eventos intrahospitalarios, lo cual indica una población seleccionada y de bajo riesgo. Edad media 61 años, menos de un 15% de pacientes ancianos (mayores a 75 años), 90% con Killip y Kimball grado I, menos de 40% de IAM de localización anterior. También se observó un mayor uso de ciertas medicaciones concomitantes con respecto a ensayos previos, como un 84% de beta-bloqueantes, 52% de estatinas, y 30% de tienopiridinas (ticlopidina / clopidogrel).
Ambas estrategias experimentales, enoxaparina y abciximab, mostraron una reducción significativa de complicaciones isquémicas del IAM con respecto al control: la incidencia de muerte a 30 días, reinfarto intrahospitalario o isquemia refractaria fue de 11,4%, 11,1% y 15,4% para los grupos enoxaparina, abciximab y heparina no fraccionada, respectivamente. Las curvas de Kaplan Meier de sobrevida libres de eventos se separan precozmente, observándose diferencias significativas ya a las 48 hs de la randomización.
Al observar los resultados con enoxaparina y abciximab, se observan dos diferencias importantes. La primera se relaciona con que la terapéutica con abciximab fue más difícil de implementar (requiere administrar un bolo de abciximab, bolo de heparina a dosis reducidas, iniciar una infusión de ambas drogas, y trombolizar), por lo que el tiempo desde la randomización hasta la administración del trombolítico fue significativamente mayor en este grupo: 40 minutos vs 26 en los pacientes asignados a enoxaparina. En éste, sólo se necesitó administrar el bolo de enoxaparina, seguido por el bolo de tenecteplase, lo cual lo convierte en una estrategia de reperfusión farmacológica muy atractiva para su implementación en fase prehospitalaria o en salas de Guardia debido a su sencillez y rapidez de administración. En segundo lugar, aunque el grupo abciximab demostró tener similar capacidad para reducir los eventos isquémicos, exhibió un perfil de seguridad algo inferior al de la enoxaparina, con mayor sangrado y trombocitopenia. No hubo diferencias en los casos de hemorragia intracraneal.
La tasa de sangrado total, mayor y menor, con enoxaparina, abciximab y heparina no fraccionada fue de 25,6%, 39,7% y 21,2%, respectivamente; el sangrado mayor (aquel con compromiso hemodinámico o que requiriera transfusión) fue de 3,0%, 4,4% y 2,2%
Hubo necesidad de transfusiones en el 3,4%, 4,2% y 2,3% de los casos, y trombocitopenia en el 1,2%, 3,2% y 1,3% en cada grupo, respectivamente. En todos los casos las diferencias fueron estadísticamente significativas. El grupo enoxaparina mostró un leve incremento no significativo en la tasa de sangrado mayor con respecto al control.
Si se comparan estas cifras con las de la rama abciximab-reteplase del GUSTO-V; en el grupo abciximab-tenecteplase de ASSENT-3 hubo mayor sangrado menor, pero igual tasa de sangrado mayor y de trombocitopenia. Por otra parte, es de destacar que en ASSENT-3 se logró disminuir la incidencia de sangrado mayor y la necesidad de transfusiones del grupo control (TNK más heparina no fraccionada) en un 50% en relación con el estudio ASSENT-2. Dicha diferencia se debió a un ajuste más preciso de la dosis de heparina en relación con el peso corporal, y a un monitoreo más precoz del aPTT inicial, a las 3 hs de iniciada la anticoagulación en lugar de a las 6 hs.
Con respecto al análisis de subgrupos, en todos los pacientes de la rama enoxaparina y en la mayoría de los subgrupos asignados a abciximab los resultados fueron coincidentes con los de la población global. Sin embargo, en los pacientes mayores a 75 años no se observó beneficio con abciximab, e incluso se verificó una tendencia hacia mayores eventos hemorrágicos. Esto es consistente con los datos aportados por el GUSTO-V. Por otra parte, en los pacientes diabéticos tampoco pareció observarse beneficio con el bloqueante IIb-IIIa, pero se trata de un subgrupo pequeño y no coincidente con lo reportado en el GUSTO-V.
Considerando la facilidad y rapidez de administración, junto con el perfil de eficacia y seguridad demostrado, es evidente que la estrategia tenecteplase-enoxaparina resultó el ganador en este estudio.De confirmarse los datos del ASSENT-3, deberá ser considerada como una atractiva alternativa a otras estrategias de reperfusión, en especial si debe ser implementada en ámbitos prehospitalarios o de baja complejidad.
Por su parte, el uso de TNK a bajas dosis junto con abciximab podría ser de elección en pacientes jóvenes, con infartos de alto riesgo y especialmente en aquellos en los que un procedimiento de intervención intracoronariose prevea necesario.
Autores de selección y comentario: Dr. José Martinez Martinez - Dr. Alejandro Lakowski.