Este es un documento prospectivo basado en evidencia que proporciona un marco común para el diagnóstico y la estadificación de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Los biomarcadores se agruparon en tres categorías: biomarcadores centrales del cambio neuropatológico de la EA (ADNPC), biomarcadores no específicos que son importantes en la patogénesis de la EA pero que también están involucrados en otras enfermedades cerebrales, y biomarcadores de co-patologías comunes no relacionadas con la EA. Dentro de cada una de estas categorías, los biomarcadores se subcategorizaron según la vía de proteinopatía específica o proceso patogénico que cada uno mide; por ejemplo, los biomarcadores "A" denotan la vía de la proteinopatía beta amiloide (Aβ).

Los biomarcadores de imágenes miden efectos acumulativos; capturan información topográfica; mapean construcciones neuropatológicas establecidas; y, en el caso de la tomografía por emisión de positrones (PET) con amiloide y tau, representan agregados insolubles. Los biomarcadores de fluidos reflejan el neto de las tasas de producción/aclaración de analitos en un momento dado. Existen tres nuevas categorías de biomarcadores: mecanismos inflamatorios/inmunes (I), lesión cerebral vascular (V), y alfa-sinucleinopatía (S). Los biomarcadores V y S son relevantes para el diagnóstico y estadificación de la EA porque la EA ocurre con mayor frecuencia con co-patologías en adultos mayores.

Los biomarcadores principales de la EA son los de las categorías A (Aβ) y T (tau).  La categoría A denota biomarcadores de la vía de la proteinopatía Aβ. Los péptidos Aβ solubles propensos a la agregación son los bloques de construcción de agregados fibrilares insolubles de Aβ en placas. Por eso, los biomarcadores A de fluidos e imágenes “representan diferentes grupos bioquímicos de la misma vía de proteinopatía". Las relaciones temporales son diferentes en todo el espectro de biomarcadores T. Estos se dividen en dos subcategorías: T₁ (analitos biofluidos de fragmentos tau solubles que pueden reflejar una reacción a placas amiloides o a especies Aβ solubles en la penumbra de la placa) y T₂ (imágenes PET con tau o analitos biofluidos que señalan la presencia de agregados tau para EA). Estos analitos de tau se correlacionan con la proteinopatía tau además de con la proteinopatía Aβ.

Se introduce también el concepto de biomarcadores de EA Core 1 y Core 2, que se diferencian por el momento de aparición de la anomalía y uso previsto. Los biomarcadores Core 1 se vuelven anormales alrededor del mismo tiempo que la PET amiloide. Debido a que la mayoría de los individuos con PET amiloide anormal tienen ADNPC intermedio a alto, la categoría Core 1 representa en general más ADNPC (es decir, tanto placas neuríticas como ovillos).

Los biomarcadores Core 1 definen la etapa inicial de la EA que es detectable in vivo y puede identificar la presencia de EA tanto en pacientes sintomáticos como asintomáticos. Los biomarcadores Core 2 son los de la categoría T₂ e incluyen PET tau y ciertos fragmentos de tau solubles asociados con proteinopatía tau (ej., MTBR-tau243), pero también pT205 y fragmentos no fosforilados de tau de la región media. Los biomarcadores Core 2 se vuelven anormales en la evolución de la EA y están más estrechamente relacionados con la aparición de síntomas que los biomarcadores Core 1. Se pueden utilizar los biomarcadores Core 2, cuando se combinan con Core 1, para estadificar la gravedad de la enfermedad biológica.

En esta actualización se propone que la anomalía en biomarcadores Core 1 específicos es suficiente para diagnosticar la EA. En concreto, los siguientes pueden ser diagnósticos de EA: PET con amiloide; LCR Aβ 42/40, LCR p-tau 181/Aβ 42, LCR t-tau/Aβ 42; o ensayos de plasma "exactos" (definidos por una precisión equivalente a la aprobada en pruebas de LCR para detectar PET con amiloide anormal en la población de uso previsto). También se pueden utilizar combinaciones de biomarcadores Core 1 como pruebas diagnósticas.

Los biomarcadores Core 2 no se utilizan comúnmente como pruebas diagnósticas independientes para la EA. Los biomarcadores tienen límites de sensibilidad, y un resultado normal no significa que el cerebro esté desprovisto de placas, sino más bien que si las placas están presentes, la carga no aumenta hasta el umbral de detección.

3.1 Justificación del diagnóstico de EA según biomarcadores Core 1. Los biomarcadores Core 1 pueden volverse anormales mucho antes de que surjan los síntomas. La razón fundamental para usar estos biomarcadores es que coinciden con la aparición de PET con amiloide anormal que define la etapa inicialmente detectable de la EA.

Un estudio PET amiloide anormal casi siempre indica ADNPC intermedio/alto. En pacientes sintomáticos, si un individuo tiene placas moderadas/frecuentes (es decir, un PET de amiloide anormal) esto significa que casi siempre (95%) calificará para un diagnóstico patológico de ADNPC intermedio a alto. Los biomarcadores Core 1 anormales deben considerarse como indicadores de ADNPC en general (tanto placas como ovillos), aunque los ensayos en sí mismos pueden ser medidas específicas de la fisiopatología de Aβ (A) o tau (T1).

Si bien la mayoría (74%-87%) de los individuos asintomáticos con PET con amiloide anormal cumplen con los criterios de ADNPC intermedio/alto en ese momento, una proporción no lo hará. Pero casi todos (91%) cumplirán los criterios o mostrarán evidencia de progresión de la patología NFT más allá de la corteza entorrinal. La mayoría de las personas sin deterioro cognitivo con una exploración PET amiloide anormal actualmente debe cumplir con los criterios neuropatológicos para ADNPC intermedio/alto, y aquellos que no lo hacen muy probablemente lo harán en el futuro si viven lo suficiente.

3.2 Anclaje de biomarcadores Core 1 para el diagnóstico de EA según estándares de referencia. El método de lectura visual PET de amiloide es altamente preciso (sensibilidad 96%, especificidad 100%), ya que permite discriminar ninguna/escasas vs. moderadas/frecuentes placas neuríticas. Las lecturas visuales de otros trazadores PET aprobados demostraron una sensibilidad/especificidad similar con respecto al estándar de referencia neuropatológico. La cuantificación de PET con amiloide también es precisa para distinguir ADNPC intermedio/alto de ADNPC ninguno/bajo. La aprobación regulatoria de ensayos de LCR se ancló a lecturas visuales positivas/negativas de PET con amiloide: la sensibilidad/especificidad de los ensayos aprobados fueron 88%/93% y 85%/94% contra el estándar de referencia para un solo punto de corte. Hasta la fecha, los síntomas clínicos no se han utilizado como estándar de referencia para la aprobación regulatoria de biomarcadores de la EA. La posición de los autores es que la EA se define por su biología y, por lo tanto, un biomarcador que puede detectar ADNPC o un sustituto validado es suficiente para establecer el diagnóstico de la enfermedad.

3.3 Biomarcadores sanguíneos versus biomarcadores de LCR. La p-tau en LCR normalmente no se utiliza como prueba diagnóstica independiente; sin embargo, estos ensayos muestran proporciones híbridas: p-tau181/Aβ42, tau total/Aβ42 o Aβ42/40. Por el contrario, algunos ensayos de p-tau en plasma han mostrado muy buen rendimiento clínico en ensayos clínicos y estudios observacionales.

3.4 Transparencia en el desarrollo de ensayos de biofluidos. Para el uso clínico de pruebas de biomarcadores, es necesario proporcionar documentación y pruebas en los siguientes niveles: (1) validez científica, que incluye detalles del estándar de referencia; (2) validación analítica, incluidos criterios de precisión, sesgo y linealidad de la prueba; y (3) validación clínica en la población de uso previsto, que muestra precisión clínica, valor predictivo positivo y negativo en el límite de decisión médica, y seguridad.

3.5 Tratamiento conservador de valores cercanos al punto de corte; zona indeterminada. La definición de un valor de prueba anormal requiere la creación de un punto de corte en el rango continuo de valores de un biomarcador. Independientemente del ensayo de biofluido o la modalidad de imagen, existe un nivel de incertidumbre diagnóstica para los valores en o cerca de un punto de corte. Cuando se usa un biomarcador en LCR, sangre o PET cuantitativamente para el diagnóstico, un enfoque útil sería informar los resultados con dos puntos de corte que dividan el rango continuo de valores en confiadamente normales, anormales e indeterminados. Los valores que caen dentro de la zona indeterminada podrían requerir pruebas adicionales.

Para las imágenes, las lecturas visuales generalmente proporcionan una determinación normal/anormal, pero el enfoque de etiquetar algunos estudios como indeterminados es común en radiología clínica y cumple la misma función que la zona indeterminada en los análisis cuantitativos. Si bien la aprobación regulatoria de ligandos PET amiloide y tau se basó en lecturas visuales, el campo avanza hacia un mayor uso de métodos cuantitativos.

3.6 Juicio clínico. El juicio clínico siempre debe utilizarse en la práctica de la medicina, y la aplicación de pruebas diagnósticas para la EA no es una excepción. Debido al rol esencial del juicio clínico, se recomienda que las pruebas de biomarcadores se realicen únicamente bajo la supervisión de un médico. Además, los médicos no deberían verse restringidos por los auspiciantes si están indicadas clínicamente pruebas adicionales.

3.7 Usos previstos. El principal uso previsto para el diagnóstico biológico de la EA en ensayos clínicos es como criterio de inclusión. Si bien una terapia puramente sintomática no necesita documentación de la biología de la EA, la terapia dirigida a un objetivo biológico si requiere su confirmación. Establecer un diagnóstico etiológico es un aspecto esencial de la buena práctica médica. Los usos previstos para un diagnóstico biológico de EA en la atención clínica incluyen determinar la elegibilidad para tratamientos dirigidos a la patología central de la enfermedad según los criterios de registro de medicamentos; además, incluyen asesoramiento y adaptación de los medicamentos para el tratamiento sintomático (es decir, que no modifica la enfermedad). En la actualidad no se han aprobado terapias dirigidas a la enfermedad para personas con EA sin deterioro cognitivo. Por esta razón, se recomienda no realizar pruebas diagnósticas en personas sin deterioro cognitivo fuera del contexto de observación o investigación terapéutica.

Aquí, la estadificación de la EA se aplica únicamente a personas en quienes la enfermedad ha sido diagnosticada mediante biomarcadores Core 1. Este documento está estructurado para reflejar que el diagnóstico es el primer paso, y que sólo entonces la estadificación de la EA se vuelve relevante.

4.1 Enfoques para la estadificación biológica. Se recomienda un esquema explícito para estadificar la gravedad biológica de la EA que sea distinto de la estadificación de la gravedad del deterioro clínico, para luego integrar estos dos ejes de puesta en escena.

4.2 Descripción general del esquema de estadificación biológica. Se recomienda un esquema de estadificación biológica que utilice sólo biomarcadores Core. Los biomarcadores N añaden información pronóstica; sin embargo, las relaciones temporales entre los biomarcadores centrales de la EA y los biomarcadores N son inconsistentes entre individuos. Personas con biomarcadores Core 1 anormales, que, según la definición, tienen EA, pueden desarrollar una neurodegeneración significativa debido principalmente a co-patologías. El mismo razonamiento se aplica a los biomarcadores I.

Se propone un esquema de cuatro etapas basado en la secuencia de eventos observados en estudios de historia natural: etapa A, biomarcadores iniciales cambiantes; etapa B, cambio temprano; etapa C, cambio intermedio; etapa D, cambio avanzado. La estadificación mediante PET de amiloide y tau o con una combinación de marcadores líquidos T₁ y PET con tau es clínicamente viable en la actualidad y es el enfoque para la estadificación biológica.

4.3 Estadificación biológica con PET amiloide y PET tau. A diferencia de los biomarcadores fluidos, las imágenes capturan información tanto topográfica como de magnitud.

Se propone el siguiente esquema de estadificación biológica para PET con amiloide y tau: Etapa A (inicial): PET amiloide anormal sin captación en PET tau (A+T2−); etapa B (temprana): PET amiloide anormal más captación de PET tau restringida a las áreas mediales temporales (A+T_2MTL+); etapa C (intermedia): PET amiloide anormal más PET tau en el valor del rango de absorción estandarizado moderado (SUVR) en un ROI neocortical (A+T_2MOD+); y etapa D (avanzada): PET amiloide anormal más captación de PET tau en pacientes con alto nivel de rango SUVR en el mismo ROI neocortical (A+T_2HIGH+).

Este esquema de estadificación PET incorpora cinco elementos. Se incluyen tanto la PET de amiloide como la PET tau para capturar las dos proteinopatías definitorias. Dentro de PET tau, el esquema incorpora tanto topografía (al distinguir entre el lóbulo temporal medial y captación neocortical) como magnitud de captación en el meta-ROI neocortical. Además, el meta-ROI neocortical capturará la estadificación para las presentaciones de EA típicas y atípicas/con preservación del hipocampo. Finalmente, este esquema PET puede servir como estándar de referencia para la validación de esquemas de estadificación basados ​​en fluidos.

4.4 Estadificación biológica con biomarcadores fluidos Core 1 y PET tau. Los tratamientos actualmente aprobados dirigidos a Aβ requieren documentación de patología Aβ para la elegibilidad del tratamiento. Se prevé que muchos pacientes se someterán a pruebas con biomarcadores fluidos Core 1 para evaluar la elegibilidad. Los biomarcadores de fluidos Core 1 pueden establecer que un individuo se encuentra en la etapa A o superior, pero no pueden discriminar con precisión entre las etapas A a D según lo definido por PET tau.

4.5 Estadificación biológica con fluidos. La aparición de biomarcadores fluidos Core 1 anormales se produce alrededor del momento de las anomalías en la PET de amiloide y antes que las anormalidades PET tau neocorticales. Por el contrario, los ensayos tau desarrollados más recientemente (por ejemplo, MTBR-tau243 y fragmentos tau de dominio medio no fosforilados) están más estrechamente relacionados con la aparición de tau anormal en la PET y se correlacionan mejor con la PET con tau que con la PET con amiloide; pT205 también se correlaciona más fuertemente con la PET con tau que con la PET con amiloide. A partir de estos datos, se ha propuesto una secuencia de eventos, con especies patológicas de tau que aparecen en el siguiente orden: p-tau181, 217 o 231; luego pT205; luego MTBR-tau243; luego fragmentos de tau de dominio medio no fosforilados. P-tau-T205 y MTBR-tau243 pueden medirse tanto en LCR como en plasma. Este esquema de estadificación basado únicamente en líquidos se considera conceptual en la actualidad.

5.1 Estadificación clínica numérica. La estadificación clínica de la EA se aplica sólo a individuos que se encuentran en el continuo fisiopatológico de la EA. Las seis etapas clínicamente definidas son las siguientes: (1) evidencia de biomarcadores de EA en individuos asintomáticos; (2) declive transitorio, que denota la síntomas clínicos detectables más tempranos que podrían deberse a la EA en personas sin deterioro cognitivo; (3) deterioro cognitivo objetivo de gravedad insuficiente como para provocar una pérdida funcional significativa (es decir, actividades ineficientes de la vida diaria pero aún independientes); 4 a 6, pérdida de independencia con empeoramiento progresivo de la funcionalidad.

5.2 Etapa 0.  El cambio que se propone en la estadificación clínica es la adición de la etapa 0, que representa parte del continuo de la EA y se define como EA genéticamente determinada en un individuo con biomarcadores negativos y clínicamente asintomático. El paciente pasaría de la etapa 0 a la etapa 1 cuando uno de los biomarcadores Core 1 se vuelve positivo.

5.3 Alelos de riesgo. No se incluyeron los alelos de riesgo de EA en el esquema de estadificación porque su presencia no indica con certeza la presencia o gravedad del ADNPC en un individuo en un momento dado. Esto contrasta con los biomarcadores Core, que sí lo hacen. Por lo tanto, los alelos de riesgo se consideran como un factor de riesgo para EA, no como un elemento diagnóstico ni una etapa de la EA.

5.4 Estadificación sindrómica. A menudo, el primer paso al que se someten los pacientes es una evaluación clínica antes de conocer los resultados de los biomarcadores que respaldarían el diagnóstico de EA. Durante esta evaluación clínica inicial, los médicos pueden caracterizar el nivel de deterioro basándose en una evaluación sindrómica (por ejemplo, deterioro cognitivo leve o demencia). La estadificación clínica numérica de la EA es la siguiente: los estadios clínicos numéricos 1 y 2 corresponden a personas sin deterioro cognitivo, correspondiendo este último en cierta medida a un deterioro cognitivo subjetivo; el estadio numérico 3 corresponde al deterioro cognitivo leve; y los estadios numéricos 4, 5 y 6 corresponden a demencia leve, moderada y grave, respectivamente. A diferencia de la estadificación clínica numérica, la clasificación sindrómica no está condicionada a un diagnóstico biológico de EA y es aplicable a personas que pueden o no tener EA.

Para las personas con EA biológicamente confirmada, se cree que la estadificación numérica proporciona un marco clarificador para categorizar la continuidad clínica de la EA. El término EA prodrómica se ha utilizado para denotar individuos con biomarcadores anormales de EA que tienen deterioro clínicamente evidente que no llega a ser demencia.

Se propone un esquema integrado de estadificación biológica y clínica en el que las etapas clínicas se indican utilizando el esquema numérico de seis etapas más la etapa 0. Este formato pretende transmitir el concepto de que el estadio biológico de la EA y la gravedad clínica están relacionados, pero no se mueven al unísono en todos los individuos.

7.1 Biomarcadores no específicos pero importantes en la patogénesis de la EA. Estos son los biomarcadores N e I. Los biomarcadores N no pertenecen a la misma categoría que los biomarcadores Core. Si bien la neurodegeneración y la lesión neuronal son pasos obviamente importantes en la patogénesis de la EA, las anomalías en los biomarcadores N ocurren en muchas otras afecciones, incluidas enfermedades neurodegenerativas no relacionadas con la EA, lesión cerebral traumática, lesión isquémica y otras.

Los biomarcadores fluidos N denotan lesión neuronal activa o disfunción neuronal más sutil. Los biomarcadores de imágenes N representan el resultado neto de insultos acumulativos al neuropilo. Al igual que sus homólogos fluidos, las imágenes de biomarcadores N no son específicos de la EA.

Los biomarcadores de procesos inflamatorios/inmunes (I) se dividen en dos subcategorías: reactividad de astrocitos y microglía. Un conjunto sustancial de evidencia indica que los mecanismos inmunes/inflamatorios son importantes en la patogénesis de la EA. Además, una lista cada vez mayor de estrategias de intervención se dirigen a las vías inmunes/inflamatorias. Un marcador I que puede tener uso clínico es la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), que es un marcador de reactividad astrocítica. La GFAP se puede medir en plasma o LCR, pero parece funcionar mejor en plasma por razones que no se comprenden bien. Aunque no específica de la EA, se asocia con PET amiloide temprana, mayor riesgo de incidencia de demencia y tasas más rápidas de deterioro cognitivo. Otro biomarcador I que ha recibido atención reciente es el TREM2 soluble, que refleja la reactividad microglial y se puede medir en LCR.

7.2 Biomarcadores de co-patologías comunes distintas de la EA. Son los biomarcadores de α-sinucleína (S) y lesión cerebral vascular (V).

Se distinguen los “perfiles” de biomarcadores multimodales de las etapas biológicas de la EA. Los perfiles de biomarcadores pueden implicar el uso de biomarcadores Core y no Core para caracterizar el estado neuropatofisiológico general de un individuo más allá o además de la presencia de EA. La estadificación biológica de la EA se aplica sólo a individuos en quienes se ha detectado la EA por biomarcadores Core; por el contrario, los perfiles de biomarcadores son aplicables a todos los individuos de la población.

Un perfil multimodal completo de biomarcador aparecería como AT₁T₂NISV, con los resultados indicados (± una escala dicotomizada o cuantitativa continua) según corresponda a cada categoría. Los perfiles completos requieren un fenotipado extenso de biomarcadores; sin embargo, los perfiles parciales pueden ser útiles conceptualmente y en la práctica clínica para caracterizar a los individuos.

La EA debe considerarse en el contexto de las co-patologías. Las patologías cerebrales comunes relacionadas con la edad que subyacen al deterioro cognitivo o las demencias distintas de la EA en personas mayores son la enfermedad cerebrovascular, la NSD y la encefalopatía de la proteína de unión al ADN TAR asociada al sistema límbico (TDP-43) (LATE). La LATE merece una mención especial porque si bien es un contribuyente común y clínicamente importante al deterioro cognitivo en la vejez, no se han confirmado biomarcadores específicos de la enfermedad actualmente. Los trastornos de la dinámica del LCR pueden contribuir al deterioro y pueden detectarse mediante resonancia magnética.

El enfoque de este documento está en los criterios para el diagnóstico y la estadificación de la EA. La reciente aprobación regulatoria de tratamientos dirigidos a la patología central de la EA promete ser transformadora.

La inmunoterapia anti-Aβ puede reducir drásticamente la carga de placa amiloide de manera dependiente del tiempo y la dosis; cambiar biomarcadores posteriores (incluidos p-tau en LCR y plasma y tau total y GFAP en plasma) en dirección a la normalización; y enlentecer la acumulación de PET tau.

Lo más importante es que ensayos recientes han demostrado que la inmunoterapia anti-Aβ que reduce sustancialmente los niveles fibrilares de Aβ medidos en PET puede retardar la tasa de deterioro cognitivo en la EA sintomática temprana.

Si bien Aβ puede reducirse a niveles de subdetección en PET, esto no significa que la fisiopatología de la enfermedad haya sido erradicada.

Los individuos seguidos después del cese de la inmunoterapia con Aβ han mostrado disminución de Aβ42/40 en plasma, pequeña acumulación recurrente de amiloide en PET, y una progresión clínica similar a la de los pacientes que reciben placebo. Por lo tanto, el proceso fisiopatológico subyacente de la EA es todavía activo en un individuo al que se le ha eliminado el amiloide fibrilar por debajo de los niveles de detección de PET.

Las terapias modificadoras de la enfermedad exitosas alteran las relaciones entre biomarcadores que están presentes en la evolución natural de la enfermedad.