A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais prevalente de demência, constituindo aproximadamente 50% a 75% dos casos no Reino Unido e sendo uma das principais causas de morte. Embora não haja cura para a doença de Alzheimer, descobrir novos usos terapêuticos para medicamentos já existentes pode resultar em opções de tratamento seguras, acessíveis e oportunas, encurtando o tempo e custo em pesquisas científicas de novas drogas. Um exemplo disso são os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5Is).

O sildenafil, um PDE5I, foi inicialmente desenvolvido para tratar hipertensão e angina, mas é amplamente utilizado para disfunção erétil (DE) e hipertensão arterial pulmonar (HAP). Uma pesquisa sobre a relação entre monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) e memória indicou níveis baixos do nucleotídeo em cérebros de pacientes com DA, levando a estudos que sugeriram potenciais benefícios neuroprotetores dos PDE5Is em modelos animais. No entanto, os resultados em humanos ainda são inconclusivos.

Dois estudos de coorte nos EUA exploraram a relação entre PDE5Is e DA, com resultados conflitantes. Devido às discrepâncias, Adesuyan (2024) conduziram um estudo de coorte para investigar se o uso dessas substâncias estaria associado a um menor risco de demência em uma população homogênea de homens com DE.

Foram utilizados registros eletrônicos de saúde do IQVIA Medical Research Data UK para identificar homens com 40 anos ou mais com diagnóstico de DE entre 2000 e 2017, prescritos com PDE5Is (tadalafil, sildenafil, avanafil ou vardenafil). Os que tiveram diagnóstico recente, mas que não foram prescritos os fármacos foram incluídos no grupo comparador. Excluíram-se indivíduos com diagnóstico prévio de demência, comprometimento cognitivo ou confusão. A ocorrência da doença de Alzheimer incidente foi identificada por códigos de leitura diagnóstica.

Para reduzir o viés do tempo imortal, o início do uso de PDE5I foi tratada como uma variável diversificada no tempo. Os participantes foram acompanhados até o diagnóstico da DA, morte, transferência de consultório, última data de disponibilidade de dados ou término do período de estudo. Os pesquisadores usaram escores de propensão (PS) com regressões logísticas e modelos de riscos proporcionais de Cox para determinar as taxas de risco (HR) da doença de Alzheimer de início recente entre os grupos.

A equipe identificou 413.858 homens com disfunção erétil de início recente, incluindo 269.725 elegíveis para análise. Destes, 1.119 foram diagnosticados com DA ao longo de um acompanhamento mediano de cinco anos. Entre os expostos ao PDE5I, 749 desenvolveram a doença, com uma taxa de 8,10 por 10.000 pessoas-ano em risco (PYAR). Entre os não expostos, 370 desenvolveram Alzheimer, com uma taxa de 9,7 por 10.000 PYAR.

Os riscos da DA foram reduzidos em indivíduos com mais de 20 prescrições de PDE5I (razão de riso ajustada de 0,6 e 0,7 para 21 a 50 e mais de 50 prescrições, respectivamente). No entanto, não houve evidência de redução do risco entre aqueles com 1,2-10 ou 11-20 prescrições em comparação com não usuários.

Análises de sensibilidade mostraram resultados semelhantes com um ano de defasagem (razão de riso ajustada de 0,8), mas diferiram com três anos (0,9). Subgrupos indicaram menor risco de DA entre os que iniciaram o sildenafil, vardenafil ou tadalafil, mas sem evidências robustas. O risco também foi menor entre usuários de PDE5I com diabetes, hipertensão e indivíduos com 70 anos ou mais.