Introdução

A prevalência da demência deverá duplicar nos próximos 20 anos.

Em 2021, na Austrália, a demência foi listada como a segunda causa de morte. Além de constituir um fardo para os pacientes e familiares, tem importantes efeitos econômicos e nos sistemas de saúde pública. Até o momento, nenhum medicamento modificador da doença eficaz está clinicamente disponível. Ainda existem lacunas importantes na compreensão da sua neuropatologia.

​Fatores de risco

A maioria dos casos de demência de início tardio são esporádicos e o desenvolvimento da demência é provavelmente influenciado pela complexa interação entre fatores de risco genéticos, comorbidades médicas e fatores ambientais e de estilo de vida. A idade avançada é considerada um dos mais importantes.

O Instituto Australiano de Saúde e Bem-Estar estimou que a taxa de demência na Austrália aumentou significativamente de menos de 1 por 1.000 pessoas <60 anos para 68 por 1.000 pessoas com idade entre 75 e 79 anos, aumentando para 399 por 1.000 pessoas com idade ≥90 anos. Dados globais também demonstraram resultados semelhantes.

Para a demência de início tardio, particularmente a doença de Alzheimer (DA), foram descritos fatores de risco genéticos. O gene do alelo ε4 da apolipoproteína E (APOE) é o fator de risco genético mais forte estabelecido para a doença esporádica, portanto, o portador de pelo menos um alelo ε4 da APOE foi associado a um risco 2,3 vezes maior de demência em comparação com os não portadores.

Os fatores de risco vascular tradicionais, tais como hipertensão e diabetes, têm sido reconhecidos há muito tempo como desempenhando um papel importante na patogênese do declínio cognitivo e da demência (tanto DA como demência vascular). A depressão na idade avançada também demonstrou estar associada a riscos aumentados de demência de qualquer etiologia e DA. Outros fatores também têm sido associados a um risco aumentado de demência, como o uso de benzodiazepínicos, pouco contato social e distúrbios do sono.

Fisiopatologia da demência

Acredita-se que a fisiopatologia da demência esteja relacionada à agregação e acúmulo de proteínas (chamadas proteinopatias) e/ou associadas à doença cerebrovascular (DCV). A causa mais comum de demência de início tardio é a DA, seguida pela de corpos de Lewy (DLB), vascular e frontotemporal (DFT).

Doença de Alzheimer

As características patológicas da DA são o acúmulo de placas ß amiloides (Aβ) extracelulares e emaranhados neurofibrilares intraneuronais. A hipótese da cascata amilóide, descrita pela primeira vez em 1992, sugeriu que o acúmulo dessas é impulsionado por um desequilíbrio entre a produção e depuração de Aβ.

A evidência mais forte para o papel de Aβ veio de estudos de indivíduos com herança dominante da DA, nos quais mutações em 1 de 3 genes diferentes (APP, presenilina 1 [PSEN1], presenilina 2 [PSEN2]) levaram ao excesso de produção e agregação de Aβ, com subsequente desenvolvimento da doença em idade jovem (~30 a 50 anos). Ao contrário do APOE, as mutações nos genes APP e PSEN estão associadas ao início precoce da neuropatologia.

Os emaranhados neurofibrilares formados por proteínas fosforiladas (p-)tau são uma das principais características da DA. Acredita-se geralmente que a hiperfosforilação da proteína causa desestabilização dos microtúbulos, que é o principal processo patológico que leva ao dano neurodegenerativo, resultando na ativação da microglia, perda sináptica e morte neuronal. De acordo com o sistema de Braak, a patologia da tau na DA normalmente se origina no córtex temporal, e essa demonstrou ser o principal determinante da atrofia cerebral, alterações cognitivas e deterioração clínica.

A hipótese da cascata amilóide permaneceu o principal modelo patológico para a DA durante décadas, mas há evidências crescentes que apoiam a multicausalidade da fisiopatologia. Além de Aβ e tau, coexistem neuropatologias comumente detectadas em indivíduos com DA.

A DCV e a DA partilham muitos fatores de risco vascular e, nos idosos, coincide frequentemente com a demência. Achados de autópsias anteriores e estudos de imagem demonstraram que lesões cerebrovasculares estavam presentes em mais da metade dos pacientes com DA. Para tanto, o termo “demência mista” tem sido tradicional e amplamente utilizado para denotar a coexistência de DA e demência vascular, embora seu uso tenha sido cada vez mais desencorajado devido à sua ambiguidade.

Verificou-se que quando a DA coexiste com doenças cardiovasculares está associada a um declínio cognitivo mais rápido e a uma taxa acelerada de atrofia do hipocampo na presença de proteinopatia Aβ.

Por outro lado, a angiopatia amiloide cerebral (AAC), associada a hemorragias intracerebrais lobares, é frequentemente encontrada nos lobos occipitais. Também é mais comum na DA. É cada vez mais reconhecida a existência de neuroinflamação com ativação da microglia, que desempenha um papel importante na patogênese da DA e participa da deposição de Aβ, dano neuronal e morte celular.

A transmissão colinérgica, envolvida na modulação de processos cognitivos como aprendizagem, memória e excitação, e na DA também desempenha um papel integral. Os neurônios colinérgicos localizados no prosencéfalo basal, incluindo o núcleo basal de Meynert, estão significativamente esgotados na DA. Os inibidores da colinesterase (por exemplo, donepezil) continuam a ser a base do tratamento sintomático da DA leve a moderada.

> Biomarcadores na doença de Alzheimer

O desenvolvimento da tomografia por emissão de pósitrons (PET) e das punções lombares possibilitou a mensuração de placas Aβ e emaranhados neurofibrilares in vivo, o que possibilitou o estudo da progressão dessas patologias em humanos. O modelo de progressão temporal do biomarcador da DA propõe que o acúmulo de Aβ (redução do líquido cefalorraquidiano [LCR] Aβ e PET positivo para Aβ) começa 20 a 30 anos antes do início dos sintomas clínicos. Este processo é então seguido pela desregulação da tau (tau elevada no LCR e anormal no PET), levando à neurodegeneração, conforme demonstrado pelo metabolismo anormal da fluorodesoxiglicose (FDG)-PET e atrofia cerebral, tipicamente nos lobos temporais mediais em imagens de estruturas como em imagens de ressonância magnética. A manifestação clínica típica é um comprometimento episódico da memória, principalmente no estágio inicial da doença.

Avanços recentes na DA incluíram o advento de biomarcadores no sangue. Foi demonstrado que todas as formas de p-tau têm alta especificidade e precisão na detecção de patologias específicas da DA incluídas nos estágios iniciais da doença, correlacionando-se fortemente com Aβ e tau e prevendo declínio cognitivo futuro. Dado o poder invasivo e os custos associados à PET e à punção lombar, os biomarcadores sanguíneos são promissores como uma ferramenta clínica fiável e amplamente implementada, mas terão de ser testados em grandes amostras clínicas, incluindo cuidados primários e ambientes comunitários.

> Demência com corpos de Lewy

Depois da DA, a DCL é a segunda forma mais comum de demência neurodegenerativa em adultos mais velhos. Clinicamente, é caracterizada pelo declínio cognitivo progressivo, acompanhado por ≥1 das quatro principais características: parkinsonismo motor espontâneo, alucinações visuais, flutuações cognitivas e sono REM (movimento rápido dos olhos) e distúrbios do sono.

Os critérios diagnósticos incluem 3 biomarcadores indicativos, ou seja, captação reduzida do transportador de dopamina nos gânglios da base, confirmação de sono REM sem atonia na polissonografia e resultado anormal do exame de metaiodobenzilguanidina miocárdica.

A histopatologia da DCL mostra acúmulo da proteína sináptica α-sinucleína em corpos de Lewy e neurites de Lewy no cérebro. Pode ser classificada como DCL predominantemente cerebral, límbico ou transicional e neocortical difuso, com base na distribuição regional dos corpos de Lewy. Estas categorias correspondem à probabilidade de manifestação de uma síndrome clínica típica, em que, quanto maior a disseminação, maior a probabilidade.

Até agora, estudos que investigam biomarcadores de α-sinucleína apresentaram resultados conflitantes e inconclusivos. Além dessa, a neuropatologia da DCL é caracterizada pela perda de neurônios na substância negra, embora os déficits tendam a ser menos graves do que os observados na doença de Parkinson.

> Demência vascular

Os distúrbios cognitivos de etiologia vascular são um grupo heterogêneo de distúrbios e as DCV abrangem um espectro de processos, incluindo múltiplos infartos corticais, infartos estratégicos, doenças de pequenos vasos, hipoperfusão e hemorragias cerebrais (incluindo CAA). O conceito de “demência vascular” evoluiu substancialmente ao longo dos anos.

A contribuição da DCV para o declínio cognitivo e a demência é bem aceita, mas estabelecer se a patologia do sistema vascular observada na neuroimagem ou na histopatologia neurológica é suficiente para explicar os déficits cognitivos observados pode ser difícil devido a algum grau de alterações cerebrovasculares, particularmente nos pequenos vasos.

Clinicamente, as pessoas com demência vascular apresentam défices cognitivos temporalmente relacionados com um acidente vascular cerebral (evolução passo a passo ou flutuante) ou, sem história de acidente vascular cerebral, alteração na velocidade de processamento e funções executivas, juntamente com perturbação precoce da marcha e/ou micção. sintomas.

Além disso, evidências de neuroimagem de DCV em curso, como ≥2 infartos de grandes vasos, infarto único estrategicamente localizado e lesões generalizadas e confluentes da substância branca, são necessárias para apoiar o diagnóstico de provável demência vascular.

Na demência vascular, a doença aterotromboembólica (causando infartos múltiplos e um único infarto estratégico) e a doença de pequenos vasos (associada a infartos lacunares, microinfartos corticais e microssangramentos) são dois achados neuropatológicos comuns. No entanto, os mecanismos diretos pelos quais a DCV causa danos patológicos e sintomas cognitivos ainda não foram elucidados e podem depender da natureza, localização e extensão da patologia vascular.

Dados os desafios no diagnóstico clínico e a variabilidade na interpretação da patologia vascular, também foram desenvolvidas diretrizes neuropatológicas que propõem o uso de uma combinação de 3 determinantes (AAC leptomeninge occipital moderada a grave), pelo menos um grande infarto e moderado a grave arteriosclerose na substância branca occipital), para determinar a probabilidade de a DCV contribuir para o comprometimento cognitivo, mas isso exigirá validação adicional em coortes maiores.

> Demência frontotemporal

A demência frontotemporal (DFT) é uma causa comum de demência de início precoce (início antes dos 65 anos).

É um termo usado para descrever um grupo de síndromes clínicas e abrange variante comportamental, afasia progressiva primária variante não fluente e afasia progressiva primária variante semântica.

O diagnóstico clínico da DFT é desafiador devido às suas apresentações clínicas heterogêneas. Manifesta-se tipicamente como alterações progressivas no comportamento, linguagem e/ou funções executivas e sobreposições entre diferentes entidades clínicas, bem como com outras doenças neurodegenerativas, causando muitas vezes omissão e/ou atraso no diagnóstico. Como o nome sugere, a característica neuropatológica comum da TFC é a degeneração relativamente seletiva dos lobos frontal e temporal (degeneração do lobo frontotemporal) associada a inclusões proteicas características, como aquelas associadas à proteína tau do lobo e à proteína de ligação ao DNA TAR. 43 (TDP-43).

Fatores genéticos desempenham um papel importante na patogênese da DFT. Uma história familiar de demência tem sido implicada em até 40% dos casos de DFT, enquanto quase 20% dos casos de DFT são atribuídos a uma mutação genética, sendo a mais comum aquela associada à proteína tau associada aos microtúbulos (MAPT), e aos genes progranulina e C9orf72 (leitura aberta do cromossomo 9 coldme 72).

Multimorbidade cerebral

Tradicionalmente, a demência era atribuída a um único processo neuropatológico, mas a coexistência de múltiplas neuropatologias, por vezes denominadas “multimorbilidade cerebral” ou “neurpatologias mistas”, é frequentemente detectada e pode até ser a norma nos cérebros de pessoas idosas com demência.

A alta prevalência de multimorbidade cerebral tem sido consistentemente demonstrada em muitos estudos, incluindo séries de autópsias, mas não há recomendações de consenso internacional quanto à definição de neuropatologias mistas.

Uma melhor compreensão da multimorbilidade cerebral em pessoas com demência é essencial porque as interações sinérgicas entre estas diferentes alterações neuropatológicas podem potencialmente contribuir para diminuir o limiar clínico para o diagnóstico de demência, afetar o quadro clínico e influenciar a progressão da doença. Por exemplo, foi demonstrado que na DCL, aqueles com carga de tau têm menos probabilidade de manifestar as principais características clínicas da DCL e menos probabilidade de serem diagnosticados como tal, ou demoram mais para apresentar sintomas de DCL, levando a potencialmente diagnósticos errados.

Longitudinalmente, indivíduos com múltiplos processos neuropatológicos também tiveram um curso de doença mais agressivo e um pior prognóstico do que aqueles com uma única patologia cerebral. Embora a extensão em que cada uma destas neuropatologias contribui para a síndrome clínica e o comprometimento cognitivo dos pacientes seja um fator importante, seria extremamente difícil de determinar.

Conclusão A demência é uma doença debilitante para os pacientes e suas famílias e continua a ser um importante problema de saúde pública global. É cada vez mais imperativo desvendar a sua complexidade fisiopatológica. Trabalhos futuros devem incluir grandes estudos longitudinais incorporando fenotipagem abrangente e biomarcadores específicos de patologia com confirmação neuropatológica para auxiliar no desenvolvimento de alvos terapêuticos.