Anomalias congênitas dos rins e do trato urinário (CAKUT, sigla em inglês) é um termo que abrange uma variedade de síndromes envolvendo alterações displásicas no parênquima renal, alterações na localização e tamanho do rim e anomalias do sistema coletor, incluindo a uretra, bexiga e ureteres.

É a malformação mais comum ao nascimento e é responsável por 40% a 50% das doenças renais pediátricas em estágio terminal.

A prevalência de CAKUT é estimada em aproximadamente 4 a 100 por 10.000 pessoas. Embora a etiologia não seja completamente compreendida, entre 10% e 25% dos casos são atribuíveis a doenças genéticas. Esses distúrbios estão frequentemente associados a comorbidades extrarrenais que incluem atrasos no desenvolvimento, doenças cardíacas congênitas, distúrbios endócrinos e imunodeficiências. Assim, um diagnóstico de CAKUT deve levar os médicos a considerarem a avaliação genética para auxiliar na estratificação de risco e na tomada de decisões clínicas. Esses pacientes têm maior probabilidade de nascer prematuramente e apresentam maior morbidade e mortalidade.

> Desenvolvimento renal

O desenvolvimento renal envolve a formação dos seguintes três órgãos únicos: o propenso, o mesonefro e o metanefro.

Opronefros é uma estrutura vestigial de 7 a 10 nefrótomos que se desenvolve na região cervical e retrógrada no final da quarta semana de gestação. À medida que o propenso recua, ele é substituído pelo mesonefro. Esse possui túbulos excretores em uma alça em forma de S que inclui um glomérulo e a cápsula de Bowman na extremidade proximal. 

Durante o segundo mês de gestação, a maior parte do mesonefro involui. Seus restos permanecem proximais aos testículos e ovários e eventualmente se tornam os canais deferentes nos homens e tecido vestigial nas mulheres. Na quinta semana de gestação, o metanefro, ou rim definitivo, começa a se desenvolver a partir do mesoderma intermediário. Isso ocorre quando o ducto de Wolff incha para formar o botão urético e invade o mesênquima metanéfrico próximo. A sinalização celular entre o mesênquima metanéfrico e o botão urético resulta em divisões padronizadas e ramificadas, que eventualmente formam os ductos coletores do rim, bem como os cálices maiores e menores da pelve renal. 

Quando o blastema metanefrogênico e o botão urético ramificado se tornam adjacentes, eles formam corpos em forma de vírgula, que então passam para corpos em forma de S. O pólo caudal S forma os glomérulos e a porção cefálica forma os elementos do néfron. O rim metanéfrico ascende então da pelve até a região toracolombar. Durante esta subida, a vasculatura pélvica da aorta é substituída pela vasculatura da aorta mais cefálica. Durante a segunda metade da gestação, o rim metanéfrico torna-se funcional e a nefrogênese é concluída na 34ª semana de gestação. Cada rim contém entre 800.000 e 1,2 milhões de néfrons.

> Desenvolvimento da bexiga e da uretra

No segundo e terceiro meses de gestação, formam-se a bexiga e a uretra.

Entre a quarta e a sétima semanas de desenvolvimento, a cloaca, que se tornará a uretra e a bexiga urinária, separa-se no seio urogenital primitivo (porção ventral) e no canal anorretal (porção dorsal). A bexiga, a uretra prostática e membranosa e a uretra peniana nos homens se desenvolvem a partir do seio urogenital primitivo. Nas mulheres, desenvolve-se em direção à bexiga, uretra e vestíbulo vaginal. Os orifícios ureterais então migram em direção cefálica e os ductos mesonéfricos entram na uretra prostática para formar o trígono da bexiga.

> Hidronefrose

Refluxo vesicoureteral (RVU): é definido como o fluxo retrógrado de urina da bexiga para o trato urinário superior. É causada por uma inserção aberrante do ureter na parede da bexiga e está frequentemente associada a mutações genéticas. A incidência de RVU é estimada entre 0,4% e 1,8%, com apresentação clínica variável, desde assintomática até nefropatia grave. Aproximadamente 30% a 40% dos bebês que apresentam infecção do trato urinário (ITU) são diagnosticados com RVU.

O RVU é classificado em graus 1 a 5, sendo o grau 1 a forma mais leve e o grau 5 a forma mais grave. A classificação do RVU é baseada na altura do refluxo e no grau de dilatação dos ureteres. 

É importante ressaltar que a maioria dos casos de RVU de grau 1 e 2 se resolverá espontaneamente, enquanto 50% dos casos de grau 3 e uma porcentagem menor dos casos de grau 4 e 5 se resolverão sem intervenção.

Ademais, o RVU também pode ser classificado em primário e secundário. O primeiro surge de um comprimento intravesical curto do ureter, resultando no fechamento incompleto ou inadequado do orifício ureteral. O segundário ocorre como resultado da obstrução da saída da bexiga e muitas vezes leva ao refluxo bilateral.

O tratamento médico do RVU depende do grau, da presença ou ausência de ITU febril, da idade e do sexo do paciente e da presença de disfunção vesical ou intestinal. Embora a resolução espontânea possa ocorrer antes dos 5 anos de idade para os graus 1 a 3, os pacientes podem necessitar de profilaxia antibiótica para prevenir infecções do trato urinário e danos renais.

Obstrução da junção ureteropélvica (JUP): é uma das causas mais comuns de hidronefrose em crianças. Tem uma incidência de 1 em 1.000 a 1 em 1.500. Caracteriza-se por comprometimento do fluxo urinário da pelve renal para o ureter e é mais comumente secundário à obstrução congênita. Uma etiologia congênita comum é a hipoplasia ureteral. Devido a uma configuração anormal da camada muscular lisa, forma-se um segmento aperistáltico do ureter, que impede a drenagem da urina da pelve renal para o ureter. Isto muitas vezes leva à obstrução funcional e não mecânica. Pode ser diagnosticada por ultrassonografia pré-natal durante o segundo trimestre.

Os sintomas comuns em crianças mais velhas incluem dor abdominal periódica ou dor na virilha, vômitos, pielonefrite recorrente e febre. Se diagnosticada no pré-natal, a ultrassonografia renal deve ser repetida dentro de 48 horas após o nascimento.

A avaliação pode incluir cistouretrografia miccional (VCUG) para descartar RVU ou pielografia intravenosa para determinar o grau de dilatação da pelve renal afetada em comparação com o lado contralateral.

A renografia diurética continua sendo o padrão ouro para avaliação da gravidade da JUP.

Recomenda-se consulta com urologia para auxiliar no tratamento da obstrução da JUP. Se o paciente tiver menos de 18 meses, a obstrução pode ser transitória e melhorar espontaneamente após alguns meses. Em crianças com mais de 18 meses e com função renal dividida em mais de 40%, os exames renais são frequentemente repetidos em intervalos de 3, 6 e 12 meses. Se houver menos de 40% de função diferencial, a pieloplastia é frequentemente recomendada para limitar danos adicionais.

Válvula uretral posterior (VPU) está entre as causas mais comuns de obstrução do trato urinário em recém-nascidos e é a causa mais comum de obstrução do trato urinário inferior. Nos Estados Unidos, a incidência de UPV é estimada em 1 em 5.000 a 1 em 8.000 nascimentos. A VUP é definida como um retalho ou prega membranosa obstrutiva na luz da parte posterior da uretra em homens.

Pode causar diversas complicações, incluindo retenção urinária, doença renal crônica (DRC) e hipoplasia pulmonar intrauterina secundária a baixos níveis de líquido amniótico.

A válvula uretral posterior (PUV) pode ser diagnosticada antes ou depois do nascimento. Os achados ultrassonográficos pré-natais incluem hidronefrose bilateral, uretra prostática dilatada e bexiga distendida com parede espessada maior que 3 mm com esvaziamento deficiente em 30 minutos. Historicamente, o “sinal do buraco da fechadura” ultrassonográfico com dilatação proximal da uretra e bexiga distendida com paredes espessas era considerado diagnóstico de UPV, mas um estudo recente sugere que o sinal pode não predizer de forma confiável a UPV. Após o nascimento, a apresentação da UPV pode variar, desde letargia, má alimentação, atraso na micção e bexiga palpável, até urossepsia no cenário mais grave.

O diagnóstico pré-natal inclui ultrassonografias seriadas para monitorar os níveis de líquido amniótico e avaliar a presença de displasia renal. Eletrólitos urinários fetais e microglobulina β-2 podem ser medidos para avaliar a função renal fetal.

No pós-natal, se o diagnóstico de UPV for preocupante, exames de sangue, exames de imagem e estudos urodinâmicos podem ser obtidos. Isso pode incluir ultrassonografia renal e da bexiga, VCUG e cintilografia renal.

O manejo pré-natal é frequentemente adiado devido à alta morbidade e mortalidade. O pós-natal inclui a correção inicial de eletrólitos e o manejo de possível desconforto respiratório ou urossepsia. Além disso, o cateterismo urinário (geralmente realizado pela equipe de urologia) pode ser necessário se o paciente apresentar retenção urinária.

O prognóstico depende da gravidade da obstrução e de quaisquer sequelas no útero. Muitos bebês desenvolvem DRC e disfunção da bexiga. Em um estudo com 75 pacientes com UPV, 21% desenvolveram insuficiência renal terminal no final do período médio de acompanhamento. O período médio de acompanhamento foi de 64 meses de idade. O estudo encontrou vários fatores prognósticos para a função renal, como volume renal abaixo do terceiro percentil, mais de 3 infecções urinárias com febre, diminuição da TFGe com um ano de idade, alta ecogenicidade renal e diferenciação corticomedular patológica.

Os bebês precisam de observação e monitoramento rigorosos pelas equipes de urologia e nefrologia para monitorar a função renal e para o manejo da DRC. Medicamentos nefrotóxicos, como anti-inflamatórios não esteroides e aminoglicosídeos, devem ser evitados, se possível. 

> Malformações do parênquima renal

Agenesia renal (unilateral e bilateral): A unilateral ocorre em aproximadamente 1 em 2.000 bebês. Pode estar associada à associação VACTERL (defeitos vertebrais-atresia anal-anomalias cardiovasculares-fístula traqueoesofágica com atresia esofágica-displasia radial e renal-defeitos de extremidades), artéria umbilical única ou RVU contralateral. A agenesia renal tem padrão de herança autossômico dominante e pode estar associada a diversas mutações genéticas. O diabetes mellitus durante a gravidez ou o uso de medicamentos específicos durante a gravidez também podem causar agenesia renal.

Estima-se que a agenesia renal bilateral ocorra em 1 em cada 8.500 bebês e geralmente é incompatível com a vida. Essa ocorre secundária à falha no desenvolvimento do botão urético e do mesênquima metanéfrico. Na unilateral, a função renal em longo prazo é preservada devido ao rim contralateral normal; entretanto, requer monitoramento anual devido à hipertrofia renal contralateral compensatória.

Os sintomas da agenesia renal bilateral incluem face achatada e defeitos nas extremidades inferiores e no trato genital. Hipoplasia pulmonar e insuficiência respiratória também podem ser observadas. Pacientes com agenesia renal unilateral geralmente são assintomáticos, mas podem desenvolver pressão arterial elevada, níveis elevados de proteínas na urina e RVU.

Em lactentes com suspeita pré-natal de agenesia renal unilateral, sugere-se ultrassonografia renal e do trato urinário. Além disso, urologia e nefrologia devem ser consultadas para auxiliar no manejo multidisciplinar. A agenesia renal tem alta incidência de RVU.

Displasia renal: é uma anormalidade no desenvolvimento renal em que o parênquima renal é parcial ou totalmente substituído por tecido cartilaginoso ou estruturas epiteliais desorganizadas. É a causa mais comum de DRC e insuficiência renal em neonatos. Vários genes foram atribuídos à displasia renal; no entanto, os mecanismos subjacentes reais são complexos e permanecem pouco compreendidos.

A displasia renal ocorre frequentemente em bebês com uropatia obstrutiva e vários distúrbios congênitos, como associação VACTERL, CHARGE (coloboma, doença cardíaca congênita, atresia coanal, doença mental e retardo de crescimento, anomalias genitais e malformações de ouvido e perda auditiva), síndrome braquio-oto-renal, síndrome de Jeune ou trissomias 13, 18 e 21. A função dos rins displásicos é variável.

Bebês com displasia bilateral podem apresentar sinais nos primeiros dias após o nascimento e frequentemente desenvolver insuficiência renal progressiva durante a infância e adolescência. Defeitos de concentração e acidificação também podem estar presentes. Não existe tratamento específico disponível para displasia renal e o tratamento inclui monitoramento da pressão arterial e da função renal em intervalos regulares.

Rim displásico multicístico (MDK) é uma forma grave de displasia renal que resulta em um rim não funcional. A arquitetura renal normal está ausente e foi substituída por múltiplos cistos grandes que se parecem com um cacho de uvas. É observada em 1 em 1.000 a 1 em 4.300 nascidos vivos e afeta predominantemente homens e o rim esquerdo. A falha do botão urético em se fundir e ramificar adequadamente no metanefro é um possível contribuinte para a patogênese da RDM. 

A maioria dos pacientes afetados apresenta envolvimento unilateral e 50% dos casos estão associados a anomalias extrarrenais. Se o RDM for bilateral, geralmente é fatal. A maioria dos pacientes apresenta involução parcial ou completa ao longo do tempo. 

O manejo pós-natal é conservador e os pacientes são monitorados com ultrassonografias seriadas para garantir a involução e o crescimento compensatório adequado do rim contralateral. A remoção cirúrgica é reservada para crianças nas quais o RDM cresce muito com o tempo. Na RDM unilateral, a hipertensão e a malignidade não parecem ocorrer em taxas mais elevadas em comparação com a população em geral.

Rim ectópico: durante as primeiras 8 semanas de desenvolvimento, o rim normalmente sobe, gira 90 graus e termina com uma rotação medial em direção ao hilo renal. Na ectopia renal, o rim está localizado de forma anormal e não cruza a linha média. Isso ocorre em aproximadamente 1 em cada 1.000 pessoas. A apresentação mais comum da ectopia renal é o rim pélvico. Na ectopia renal cruzada, um rim cruza a linha média e geralmente está localizado abaixo do rim contralateral.

Um rim ectópico pode ser diagnosticado durante uma ultrassonografia pré-natal de rotina. O diagnóstico também pode ser feito no pós-natal pela palpação de uma massa pélvica no exame físico. A ectopia renal pode estar associada a outras anomalias urológicas, como RVU, displasia renal contralateral, criptorquidia e hipospádia em homens e agenesia de útero e vagina ou útero unicórnio em mulheres.

Uma vez identificado, o tratamento deve incluir avaliação de outras anormalidades, níveis seriados de creatinina sérica para monitorar a função renal e UCM. A cintilografia com ácido 99mTcdimercaptosuccínico também é recomendada para avaliar a função renal.

Rim em ferradura: ocorre em aproximadamente 1 em cada 500 bebês e tem predominância masculina. Essa anomalia consiste em rins que se fundem nos lobos inferiores e estão localizados mais abaixo no abdômen do que o normal. A conexão entre os 2 rins pode ser em posição medial ou lateral, sendo que a lateral produz um rim em ferradura assimétrico. Esse istmo é composto principalmente por parênquima renal, com uma minoria composta por faixas fibrosas. A subida adicional do rim é frequentemente evitada pela artéria mesentérica inferior em L3. Embora o gene HNF ₁ B tenha sido associado a rins em ferradura, uma etiologia específica não foi identificada. Esta condição tem sido associada às síndromes de Edward e Turner.

Como os bebês geralmente são assintomáticos, essa condição geralmente é identificada incidentalmente na ultrassonografia ou na tomografia computadorizada (TC). Imagens de tomografia computadorizada e ressonância magnética podem fornecer informações adicionais, incluindo avaliação da anatomia e vascularização renal. Um VCUG pode ser usado para identificar o RVU, pois a incidência é maior em pacientes com rim em ferradura em comparação com a população geral. Há também um aumento na incidência de nefrolitíase, bem como um risco aumentado de alguns tipos de câncer renal, incluindo câncer de células transicionais e tumor de Wilms.

Duplicação do sistema coletor é a anomalia renal congênita mais comum. Há predominância do sexo feminino e em 8% dos fetos com essa condição a ultrassonografia mostra achados anormais no trato urinário após 28 semanas de gestação. Muitas vezes há duplicação incompleta do sistema coletor que pode estar associada ao RVU e ureteroceles, que aumentam o risco de ITUs. A imagem diagnóstica pós-natal para confirmar a duplicação pode incluir urografia intravenosa, ultrassonografia renal ou tomografia computadorizada. Para pacientes com duplicação do sistema coletor, o manejo pode variar desde a observação até a intervenção cirúrgica e depende do segmento afetado e de sua função nativa.

> Exame físico

Em lactentes com suspeita de doença renal, é essencial avaliar a pressão arterial e o estado volêmico. A hipertensão pode ser observada em bebês com doença renal policística, lesão renal aguda (LRA), trombose ou uropatia obstrutiva. A hipotensão pode ser observada em bebês com sepse, hemorragia ou depleção de volume. Hidropisia fetal, IRA ou síndromes nefróticas congênitas podem se apresentar como edema. Finalmente, as síndromes nefróticas congênitas, bem como a obstrução do trato urinário ou sobrecarga de volume, podem se manifestar como ascite.

Ao examinar um bebê com suspeita de CAKUT, atenção especial deve ser dada ao abdômen. A causa mais comum de massa abdominal renal é a hidronefrose e, de todas, dois terços são de origem geniturinária.

Ao examinar o abdômen, deve-se examinar a ausência ou frouxidão dos músculos abdominais. Isso pode sugerir síndrome de Eagle-Barrett (barriga de ameixa seca). A bexiga também deve ser examinada e, se estiver distendida, pode sugerir obstrução do trato urinário inferior ou lesão na medula espinhal. Existem diversas anormalidades que podem alertar os médicos sobre possíveis defeitos renais: estes incluem deformidades dos membros, orelhas externas atípicas, microcefalia isolada sem etiologia conhecida, hemihipertrofia, aniridia, ânus imperfurado, criptorquidia, anomalia da genitália externa, extrofia cloacal ou da bexiga ou úraco persistente.

A sequência do oligoidrâmnio (Potter) é uma constelação de achados físicos que podem ser observados em bebês com doença renal neonatal grave, incluindo doença renal bilateral, displasia, obstrução bilateral do trato urinário ou doença renal policística recessiva. Isso ocorre devido à redução acentuada da função renal fetal, oligoidrâmnio e deformação fetal resultante devido à compressão do feto contra a parede uterina.

Os achados incluem parede torácica pequena e comprimida, pé torto, luxação do quadril e artrogripose. As características faciais distintivas incluem orelhas baixas, olhos arregalados, nariz adunco, ponte nasal deprimida e queixo encovado. Esses pacientes geralmente apresentam insuficiência respiratória causada por hipoplasia pulmonar.

Análise de urina: se o for indicado, a urina recém-eliminada é preferida para caracterizar com precisão a função renal. Os testes podem incluir níveis de creatinina e proteína na urina, a presença de bactérias e contagem de glóbulos brancos para avaliar a infecção. Se for necessária uma cultura de urina, é melhor obtê-la através de uma amostra cateterizada. A urina turva pode sugerir a presença de cristais ou ITU. Ressalta-se que a densidade específica costuma ser muito baixa em recém-nascidos (<1,004), mas pode aumentar devido a solutos de alto peso molecular como glicose, agentes de contraste ou outras substâncias redutoras.

Creatinina sérica: imediatamente após o nascimento, a concentração sérica de creatinina reflete a concentração de creatinina da gestante. Em recém-nascidos a termo, o nível de creatinina sérica diminui gradualmente de uma faixa de 0,6 a 1 mg/dL (53,04–88,40 mmol/L) para um valor médio de 0,4 mg/dL (35,36 mmol/L) nas primeiras 2 semanas. Em bebês prematuros, o declínio da creatinina sérica é mais lento e pode não atingir o ponto mais baixo por 1 a 2 meses. Se o nível de creatinina sérica permanecer elevado ou aumentar, provavelmente há deterioração da função renal.

Avaliação Radiológica: a ultrassonografia é a ferramenta radiológica mais comum para diagnóstico. É indicado para bebês com história de ultrassonografia pré-natal anormal, massa abdominal ao exame físico, IRA, hipertensão, hematúria, malformação congênita ou síndrome genética com risco aumentado de anomalias do trato urinário. A ultrassonografia pós-natal não urgente deve ser realizada pelo menos 48 horas após o nascimento para garantir um débito urinário adequado no recém-nascido e uma avaliação precisa da hidronefrose. O estudo Doppler do fluxo dos vasos renais e da aorta pode ser útil na avaliação de lactentes com suspeita de hipertensão renovascular, trombose arterial ou venosa ou IRA.

A cistouretrografia miccional (VCUG) deve ser considerada em bebês com hidronefrose significativa, hidroureter ou infecções documentadas do trato urinário. VCUG envolve a instilação de contraste radiopaco na bexiga por meio de cateter urinário.

Exames renais com radioisótopos podem ser úteis na localização de rins anormais e na identificação de obstrução renal ou cicatrizes. Esta imagem também pode determinar a contribuição de cada rim para a função renal geral. A interpretação pode ser difícil nas primeiras semanas de vida devido à taxa de filtração glomerular relativamente baixa dos recém-nascidos.

Em bebês com suspeita de CAKUT, é benéfico consultar a nefrologia e a urologia para avaliação adicional e orientação de manejo.

Dependendo da condição, pode ser benéfico incluir cirurgia pediátrica e endocrinologia. A consulta genética também deve ser considerada se forem encontradas anomalias congênitas adicionais.

Devido aos recentes avanços no diagnóstico precoce de CAKUT fetal, as intervenções cirúrgicas fetais têm aumentado. Embora a intervenção fetal possa reduzir a mortalidade, ela fez com que mais crianças nascessem com disfunção renal. Para acomodar esse diagnóstico precoce, tornaram-se necessários planos de tratamento multidisciplinares iniciados logo após o nascimento. 

Os objetivos iniciais do manejo pós-natal incluem intervenções cirúrgicas para criar fluxo urinário adequado, suporte respiratório para possível hipoplasia pulmonar e suporte das funções metabólicas e eletrolíticas, com o objetivo final de diminuir a necessidade de diálise. Em um estudo recente, uma coorte de 42 indivíduos com CAKUT grave foi acompanhada desde o nascimento até 6 ± 2,8 anos, e seus resultados foram observados prospectivamente.

O foco de seu tratamento médico foi prevenir ITUs e preservar e promover a função renal residual máxima. O manejo incluiu suporte nutricional com fórmula (muitas vezes à base de proteína de soro de leite com adaptações individualizadas para manter eletrólitos e equilíbrio nutricional), introdução precoce de hormônio do crescimento e manejo rigoroso de quaisquer distúrbios minerais ósseos associados. Durante esta avaliação inicial da coorte, os autores determinaram que o nadir da creatinina sérica previu a progressão para DRC com alta sensibilidade e especificidade, enquanto a cistatina C previu a progressão para doença renal em estágio terminal.

O objetivo geral era evitar a diálise pelo maior tempo possível com o objetivo do transplante preventivo. Em última análise, o estudo relatou que a sobrevivência infantil dependia da gravidade da doença renal (DRC estágios 1 a 5 vs. doença renal em estágio terminal), com o agravamento da doença associado a uma menor sobrevivência.

CAKUT é uma das principais causas de morbidade em crianças.

Dada a variedade de patologias, o prognóstico e os resultados do CAKUT foram variáveis. O desenvolvimento de critérios prognósticos foi estabelecido com a utilização de urina fetal. Um estudo de 2009 avaliou o risco de progressão de enfermidade para doença renal terminal em 312 pacientes que foram pré-selecionados com base em anormalidades no número ou tamanho dos rins. Aos 30 anos, 58 necessitaram de diálise, com uma incidência anual de 0,023 em um total combinado de 2.474 anos de risco para pacientes. Pacientes com rim único ou hipodisplasia renal associada a UPVs apresentaram risco significativamente aumentado de diálise.

Estudos que investigam marcadores para prever a progressão precoce para estágios avançados de DRC na população CAKUT estão em andamento.