A síndrome do intestino irritável (SII) é um distúrbio gastrointestinal funcional caracterizado por sintomas recorrentes de dor, distensão abdominal e função intestinal alterada na ausência de anormalidades estruturais, inflamatórias ou bioquímicas.

A SII muitas vezes não responde às opções de tratamento atuais, incluindo mudanças na dieta e no estilo de vida, suplementos de fibras, terapia psicológica e farmacoterapia. Dadas as limitações das terapias disponíveis, existe uma necessidade médica não atendida de novas abordagens terapêuticas.

Pacientes com SII podem apresentar alterações na microbiota intestinal. Embora alguns tenham melhorado com a terapia com neomicina, ela tem eficácia marginal e efeitos colaterais limitantes. O uso de antibióticos sistêmicos foi relatado com resultados mistos.

A rifaximina é um antibiótico oral não sistêmico de amplo espectro direcionado ao intestino com baixo risco de resistência bacteriana que mostrou eficácia em pequenos estudos sobre SII.

Por isso, Pimentel e colaboradores (2011) apresentaram os resultados de dois estudos multicêntricos em grande escala, desenhados de forma idêntica, TARGET 1 e 2, com duração de 3 meses, que examinaram o alívio dos sintomas da SII após um curso de 2 semanas de rifaximina.

> Pacientes

Para o estudo, foram incluídos 1.260 pacientes que tinham SII sem constipação (623 no TARGET 1 e 637 no TARGET 2) em um dos 179 centros de investigação nos Estados Unidos e Canadá. Os estudos foram conduzidos paralelamente de junho de 2008 a agosto de 2009. No TARGET 1, todos os pacientes randomizados tomaram pelo menos uma dose do medicamento do estudo.

No TARGET 2, dois pacientes (um em cada grupo) foram randomizados, mas não receberam o medicamento do estudo. Assim, 1.258 pacientes que tomaram pelo menos uma dose de rifaximina foram incluídos na população modificada com intenção de tratar. Mais de 90% dos pacientes completaram o estudo de 12 semanas.

As características iniciais dos pacientes foram semelhantes em ambos os estudos e em todos os grupos de tratamento. A taxa de adesão medicamentosa, definida como o uso de pelo menos 70% dos comprimidos dispensados, foi de pelo menos 97% em ambos os estudos.

> Eficácia durante a avaliação primária (semanas 3 a 6)

Significativamente mais pacientes no grupo da rifaximina do que no grupo do placebo atingiram o objetivo primário de alívio adequado dos sintomas globais da SII durante pelo menos 2 das primeiras 4 semanas pós-tratamento (40,8% vs. 31,2% no TARGET 1; 40,6% vs. 32,2% no TARGET 2).

Com base em avaliações diárias dos sintomas da SII em uma escala de 7 pontos, o alívio foi significativamente maior no grupo da rifaximina do que no grupo do placebo (42,7% vs. 30,6%, no TARGET 1; 37,8% vs. 28,4% no TARGET 2; 40,2 % vs. 29,5% nos dois estudos combinados).

Ainda, mais pacientes no grupo da rifaximina do que no grupo do placebo atingiram o desfecho secundário, alívio adequado do inchaço relacionado à SII, por pelo menos 2 das primeiras 4 semanas pós-tratamento (39,5% vs. 28,7%% no TARGET 1; 41,0 % VS. 31,9% no TARGET 2; 40,2% vs. 30,3% nos dois estudos combinados).

Com base em avaliações diárias de acordo com a escala de 7 pontos, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo rifaximina do que no grupo placebo teve alívio do inchaço (39,2% vs. 32,5% no TARGET 1; 43,5% vs. 30,9% no TARGET 2; 41,3% vs. 31,7% nos dois estudos combinados).

Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo da rifaximina do que no grupo do placebo teve alívio da dor e desconforto abdominal relacionado à SII durante este período (44,3% vs. 36,3% no TARGET 1; 42,9% vs. 34,4% no TARGET 2).

Avaliando o endpoint composto de dor ou desconforto abdominal e fezes moles ou aquosas, significativamente mais pacientes no grupo rifaximina do que no grupo placebo tiveram alívio dos sintomas (46,6% vs. 38,5% no TARGET 1; 46,7% vs. 36,3% no TARGET 2), e uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo da rifaximina melhorou em relação aos componentes individuais.

> Eficácia durante todo o período de estudo (meses 1 a 3)

Com base nos estudos, mais pacientes no grupo da rifaximina do que do placebo tiveram alívio adequado dos sintomas globais da SII.

Em relação ao inchaço relacionado à SII, no TARGET 1, significativamente mais pacientes no grupo da rifaximina tiveram alívio adequado nos dois primeiros meses, mas não houve diferenças significativas entre os grupos ao final do estudo. No TARGET 2, foram observados benefícios significativos da rifaximina ao longo de 3 meses.

As análises também apoiam uma resposta duradoura à rifaximina em pacientes com SII ao longo de 3 meses. Pacientes relataram um alívio adequado dos sintomas gerais relacionados à SII e inchaço durante todos os 3 meses do estudo.

No que diz respeito à dor e desconforto abdominal, significativamente mais pacientes no grupo da rifaximina do que no do placebo tiveram alívio durante os 3 meses inteiros. A análise da resposta mensal com base na avaliação do desfecho composto de dor abdominal e consistência das fezes também mostrou um benefício significativo com rifaximina vs. placebo.

A melhora média desde o início nos escores diários de sintomas (sintomas globais, distensão abdominal, dor ou desconforto abdominal, consistência das fezes e porcentagem de dias com urgência para defecar) foi maior nos pacientes que receberam rifaximina vs. placebo.

A resposta do paciente em relação ao alívio adequado dos sintomas globais e distensão abdominal relacionados à SII foi consistente com a resposta relativa a outras avaliações relacionadas à SII. Além disso, os pacientes que tiveram alívio adequado dos sintomas globais e da distensão abdominal tiveram maiores melhorias nas pontuações diárias de gravidade dos sintomas do que os que não tiveram alívio adequado, independentemente do grupo de estudo.

A validade do uso de avaliações globais dos sintomas da SII para medir as alterações sintomáticas foi testada examinando a correlação entre essas medidas e as alterações na gravidade diária e nos escores da função intestinal. Os resultados apoiaram a validade e utilidade do endpoint primário.

> Segurança

O perfil de segurança da rifaximina foi semelhante ao do placebo. Eventos adversos graves foram registrados em 10 pacientes no grupo de tratamento com rifaximina e em 15 pacientes no grupo placebo. Não foram notificadas mortes ou casos de diarreia ou colite isquêmica devido a Clostridium difficile.

O tratamento da SII é importante porque os sintomas causam uma deterioração substancial na qualidade de vida relacionada à saúde, com aumento do uso de recursos de saúde e redução da produtividade no trabalho. Estes dois estudos mostraram que um tratamento curto com rifaximina leva a uma melhoria sustentada dos sintomas da SII sem obstipação num subgrupo de pacientes.

O efeito antibiótico da rifaximina é o mecanismo presumido do seu efeito benéfico sustentado em pacientes com SII. Foi demonstrado que a resposta à terapia antibiótica em pacientes com SII está correlacionada com a normalização dos resultados dos testes respiratórios de hidrogênio e lactulose.

No entanto, há debate sobre qual efeito relacionado ao antibiótico é mais importante. Com base nas evidências, há três explicações razoáveis: a rifaximina afeta as bactérias intestinais e reduz os produtos bacterianos que afetam negativamente o hospedeiro, o efeito na flora intestinal reduz a participação das bactérias na mucosa local, bem como a resposta imune do hospedeiro, ou o antibiótico altera a resposta da bactéria e do hospedeiro.

Qualquer que seja a via final, os efeitos duradouros sugerem que a rifaximina afeta uma causa subjacente da SII ligada à alteração da microbiota intestinal. Alguns pacientes nestes dois estudos não tiveram resposta ao tratamento, um achado consistente com os resultados de outros ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes com SII e que pode refletir diferenças na causa subjacente dos sintomas.

Porcentagens semelhantes de pacientes no grupo da rifaximina e no grupo placebo tiveram eventos adversos. A incidência de infecções foi semelhante nos dois grupos e não houve casos de diarreia ou colite isquêmica associada ao C. difficile.