A epidermólise bolhosa (EB) é um grupo de distúrbios genéticos raros caracterizados por uma pele frágil. Devido à sua raridade, muitos neonatologistas podem não estar familiarizados com o diagnóstico e as recomendações de tratamento atuais. A classificação da EB tem sido atualizada com frequência, mais recentemente em 2020, pois foram descobertos novos genes associados à patologia.

O diagnóstico é atualmente baseado em fatores genéticos mais do que em características clínicas. Quando um lactente apresenta bolhas e/ou erosões na pele e membranas mucosas, é imperativo considerar a pele frágil como parte do diagnóstico diferencial. Se a doença for considerada, a elucidação do tipo molecular é fundamental.

Por isso, Lucky e colaboradores (2021) resumiram a classificação básica da doença dermatológica e os métodos de diagnóstico preferidos, incluindo o método de sequenciação de nova geração (SNG) para triagem genética, bem como o mapeamento por imunofluorescência específica (MIE) e a microscopia eletrônica (ME) de biópsias de pele em circunstâncias especiais.

Foram também revisados os princípios do cuidado da pele no recém-nascido e discutidas as suas possíveis comorbidades associadas, incluindo complicações infecciosas, gastrointestinais, respiratórias e geniturinárias. Por último, discutiram a abordagem de educação familiar sobre diagnóstico, prognóstico e cuidados com o lactente, e foram descritos os recursos para uma transição bem-sucedida do bebê do hospital para casa.

De acordo com a classificação de 2020 da EB, atualmente existem 16 genes associados aos tipos clássicos de EB: EBS (7 genes), EBU (7 genes), AED (1 gene) e EAK (1 gene).

• EB simples (EBS): Proteínas localizadas na epiderme (7 genes).
• EB da junção (EBU): Proteínas localizadas na membrana basal entre a epiderme e a derme (7 genes).
• EB distrófica (EBD): Recessiva (EBDR) e dominante (EBDD), COL7A1 (1 gene) localizado nas fibrilas de ancoragem da derme.
• EB Kindler: Localizada em várias camadas da pele, FERMT1 (1 gene). Os outros 6 genes estão associados a distúrbios de fragilidade erosiva da pele.

A EB também foi classificada em subtipos que foram determinados em grande parte pelas manifestações clínicas e pela gravidade de cada caso, variando na apresentação clínica e no prognóstico, bem como na localização das mutações. Bolhas na pele de recém-nascidos foram observadas com mais frequência nos casos mais graves como EADR-grave, EBU-grave e EBS-grave, bem como na EB com atresia pilórica.

No entanto, é impossível determinar um diagnóstico específico apenas pela observação clínica, especialmente no período neonatal. Portanto, o tratamento imediato é o mesmo para todos os lactentes, dependendo das necessidades clínicas.

Infelizmente, na maioria dos casos, não é possível determinar o prognóstico dos bebês afetados devido a uma variação significativa na gravidade da doença, mesmo entre pacientes com as mesmas mutações genéticas. Uma necessidade importante não atendida é correlacionar o genótipo da EB com o fenótipo e o prognóstico.

> Achados físicos

Os subtipos de EB costumam ser clinicamente indistinguíveis no período neonatal. Os achados comuns são fragilidade da pele, bolhas e erosões que podem se desenvolver logo após o nascimento, assim como aplasia cutis congênita (ausência de pele ao nascer).

As bolhas e erosões podem estar dispersas ou localizadas em locais de trauma mecânico. Geralmente, não é possível determinar o subtipo de EB e, portanto, o prognóstico não pode ser estabelecido apenas com base nos achados do exame físico do recém-nascido afetado.

No entanto, várias pistas sutis podem sugerir um diagnóstico do subtipo de EB antes de se obterem os resultados definitivos dos testes. Por exemplo, a falta de papilas linguais pode ser vista na EBD (Epidermólise Bolhosa Distrófica) e a presença de tecido de granulação ao redor das unhas é um sinal de EBD grave. O comprometimento das vias aéreas devido a tecido de granulação ou anomalias estruturais, com alguns necessitando de traqueotomia, pode ser encontrado em pacientes com EBD grave.

Atresia pilórica é observada em pacientes com EBD que têm mutações na integrina α6β4 e em pacientes com EBS (Epidermólise Bolhosa Simples) que têm deficiência de plectina. Esses geralmente também têm anomalias renais e ureterais, frequentemente com um desfecho grave e letal. Outras manifestações extracutâneas, como anemia e pseudo-sindactilia, aparecem mais tarde na vida.

> Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da EB é baseado na presença de fragilidade e bolhas cutâneas. A mastocitose bolhosa e o lúpus neonatal podem ser diagnosticados com uma biópsia de pele, incluindo microscopia eletrônica. O pênfigo e o penfigoide neonatais podem estar presentes em bebês nascidos de mães com essas doenças autoimunes.

A incontinência pigmentar pode apresentar bolhas no período neonatal. A ictiose epidermolítica pode imitar tanto a síndrome de pele escaldada estafilocócica quanto a EB e pode ser diagnosticada com uma biópsia de pele e/ou análise genética. As bolhas por sucção são comuns no antebraço radial, pulso, mãos e dedos.

> Histórico familiar

O diagnóstico e a determinação do subtipo de EB podem ser facilitados ao se obter uma história familiar detalhada. É crucial perguntar sobre os membros da família que têm diagnóstico de EB, pois pessoas que tendem a ter bolhas facilmente ou têm anomalias nas unhas podem ter sido subdiagnosticadas, já que esses sinais podem indicar formas leves da doença.

A falta de antecedentes familiares também é uma pista para o diagnóstico de um tipo recessivo de EB ou de uma nova mutação.

> Testes genéticos

É recomendado realizar testes genéticos para estabelecer definitivamente o diagnóstico de EB. Como mencionado anteriormente, esses estão rapidamente se tornando o novo padrão diagnóstico da doença. A amostras para testes genéticos podem ser de sangue, saliva ou tecido.

A sequenciação de Sanger para mutações dentro de genes foi o primeiro método usado para identificar mutações patogênicas causadoras de EB. A sequenciação de próxima geração (SNG) permite a sequenciação paralela de múltiplos genes com uma única amostra e pode ser realizada usando painéis de genes, sequenciação do exoma completo ou análise de transcriptoma (RNA-Seq). Os painéis de genes específicos para SNG geralmente têm um tempo de resposta de 1 mês, são mais econômicos que a sequenciação de Sanger e podem avaliar múltiplos genes potencialmente causadores ao mesmo tempo. As mutações individuais específicas são confirmadas por meio de sequenciação de Sanger.

Se não forem identificadas por SNG ou sequenciação de Sanger, a sequenciação do exoma completo pode ser realizada. No entanto, é um método mais caro e que pode ser difícil de determinar quais mutações identificadas são de fato causais.

A sequenciação genômica direcionada ultrarrápida e a sequenciação do genoma completo são técnicas novas que podem ser usadas para detectar mais de 1.700 genes relacionados a doenças genéticas, com resultados disponíveis em apenas 3 dias. Os genes mais comumente afetados na EB foram incluídos nesses painéis comercialmente disponíveis.

O RNA-Seq é uma técnica que permite a quantificação do RNA transcrito e é útil para avaliar os resultados de mutações no sítio de emenda ou variantes de significado desconhecido. Está atualmente disponível apenas em certos centros acadêmicos especializados e não comercialmente.

Uma vez estabelecido um diagnóstico genético, podem ser realizados testes de portador nos quais a mutação é confirmada nos pais biológicos. A avaliação dos pais é útil para entender completamente o padrão de herança, e particularmente para elucidar novos casos e avaliar os riscos de futuras gestações. O teste de portador é normalmente realizado por sequenciação de Sanger.

> Biópsias de pele

A análise das biópsias de pele via microscopia eletrônica era anteriormente o padrão ouro para o diagnóstico de EB e seus subtipos. Apresentam a vantagem de obter resultados mais rapidamente que os testes genéticos tradicionais, o que pode ser útil para fornecer orientação e prognóstico a uma família ansiosa.

No entanto, podem ser complicadas de realizar, e a utilidade dos resultados depende de sua técnica. Além disso, os resultados das biópsias de pele costumam a ser ambíguos. A coloração com hematoxilina-eosina não foi recomendada para o diagnóstico de EB, mas pode ser usada para diagnosticar outras condições que permanecem no diferencial para as doenças bolhosas do neonato.

As amostras de biópsia devem ser obtidas de pele não acral e sem bolhas, e ao esfregar com uma borracha de lápis, deve ocorrer um eritema, mas não tanto para rasgar a pele. Isso pode ser alcançado pressionando firmemente a borracha contra a pele, girando-a então 180 graus em cada direção de 3 a 10 ou mais vezes. Essa técnica induziu uma bolha microscópica, que permitirá a avaliação do nível de separação dermoepidérmica.

A amostra de biópsia deve incluir aproximadamente metade dessa bolha induzida, com a porção restante da pele não envolvida. Geralmente, uma amostra de biópsia é obtida com um cortador de 3 a 4 mm para microscopia eletrônica, que é colocada em meio de Michel. A amostra deve ser enviada para processamento o mais rápido possível.

Também pode ser obtida uma amostra de biópsia com um cortador de 2 a 3 mm para microscopia eletrônica e colocá-la em um fixador, que contém glutaraldeído. As amostras devem ser enviadas para laboratórios com experiência no diagnóstico de EB.

A microscopia eletrônica ajuda a determinar o nível de formação de bolhas, bem como a quantificação das várias proteínas que podem estar diminuídas ou ausentes na EB. No entanto, as amostras devem ser enviadas a um laboratório de patologia capaz de medir todas as proteínas relacionadas à doença. Esse tipo de mapeamento é feito apenas em algumas instituições e deve ser especificado, pois não é o mesmo que a técnica de imunofluorescência usada rotineiramente para doenças autoimunes com bolhas.

A microscopia eletrônica permite a visualização do nível da bolha e também dos componentes ultraestruturais da pele. Pode ser útil quando os testes genéticos não são conclusivos. Por exemplo, a ausência de fibrilas de ancoragem é característica da EBD severa, enquanto a queratina agrupada na membrana basal é vista no subtipo severo de EBS. A microscopia eletrônica é cara e requer experiência tanto na preparação das amostras quanto na interpretação.

O diagnóstico inesperado e presumível de EB em um recém-nascido apresenta desafios em múltiplos níveis para todos envolvidos no cuidado inicial do lactente.

Deve-se considerar a natureza potencialmente avassaladora desse cuidado e a necessidade de modificar/simplificar a rotina. Com base nisso, recomendações básicas e seguras devem ser consideradas ao desenvolver um plano de cuidados para o lactente afetado.

Os cuidados com feridas na EB têm três componentes principais: uma camada de contato, uma camada secundária e a fixação dos curativos.

Os produtos de cada camada podem sobrepor-se em suas funções pretendidas. A individualização do processo é fundamental para o sucesso e a eficácia dos cuidados, bem como para promover a confiança na capacidade dos cuidadores de aplicar curativos adequados na pele da criança.

Os produtos de curativo para a camada de contato têm contato direto com a pele e as feridas. Geralmente são à base de silicone e não aderentes, podendo ser usados com ou sem emolientes ou agentes antibacterianos tópicos. Os produtos da camada secundária são colocados sobre a camada de contato para absorver o exsudato, promover o movimento do exsudato longe da ferida ou adicionar acolchoamento para proteção. Os produtos de fixação são usados para manter as camadas de contato e secundária no lugar.

Aplica-se uma camada de contato de tiras de gaze embebidas em vaselina, cortadas em tiras menores com vaselina adicionada ou AquaphorVR nas áreas afetadas, envolvendo a pele de distal a proximal. Se essa começar a desfiar nas bordas ou aderir constantemente às feridas, pode-se aplicar uma fina cobertura de espuma de silicone como camada de contato. Essa cobertura deve ser cortada em tiras longas e aplicada como uma gaze enrolada. Outros produtos são promovidos como opções adequadas de camada de contato, embora alguns careçam da flexibilidade necessária para a estrutura pequena de um bebê.

A camada secundária consiste em uma fita de gaze macia para os membros e uma gaze macia mais larga para o tronco e o couro cabeludo, que é colocada sobre a camada de contato. A camada de contato deve ser deixada levemente visível nas extremidades do curativo, pois a gaze enrolada em contato direto com a pele pode causar bolhas ou feridas. É desejável que a fita de gaze seja suave, ajustada e sem cordões, o que é uma característica comum em produtos para o cuidado de queimaduras.

A fixação é a terceira camada essencial do curativo. Evita que esses escorreguem e cortem a pele, causando mais bolhas e feridas. A escolha do produto de fixação inclui curativos de tecido macio ou malhas tubulares elásticas.

Ao cuidar de um lactente, a resposta aos curativos deve ser avaliada durante cada troca de curativo e as modificações no regime devem ser feitas conforme indicado. Possíveis respostas que devem impulsionar uma revisão da rotina podem incluir um aumento de bolhas nas bordas do curativo, maceração da ferida, aumento geral de bolhas, piora do exsudato, infecção ou má cicatrização.

Além disso, alguns lactentes responderam mal a qualquer curativo ou aplicação excessiva de emolientes, frequentemente observado na EBS, o que levaria a modificações nos cuidados e mudanças no tratamento de feridas.

Os emolientes usados nas trocas de curativos de rotina podem incluir Aquaphor, vaselina, óleo de coco ou outros lubrificantes não medicamentosos. Esses produtos devem ser aplicados em uma camada fina sobre a camada de contato, em vez de diretamente sobre a ferida. Essa técnica evita o cisalhamento da superfície da pele/ferida.

Em cada troca de curativo, é importante avaliar tanto a eficácia da quantidade utilizada quanto a frequência de aplicação. Muitos profissionais tenderam a aplicar em excesso, o que pode causar maceração, aumento da formação de bolhas e movimento dos curativos. Os unguentos concentrados de venda livre são usados conforme necessário medicamente e podem incluir antibióticos tópicos (por exemplo, bacitracina Polysporin®) e mel de grau médico. Antibióticos tópicos sob prescrição médica, como gentamicina, produtos de prata, mupirocina ou retapamulina, podem ser considerados em caso de infecções.

Bolhas do tamanho de pelo menos a borracha de uma caneta (5 mm) devem ser perfuradas e drenadas conforme se desenvolvem. Uma agulha ou lanceta pode ser usada, perfurando a bolha e espremendo gentilmente com uma gaze. O teto da bolha não deve ser removido.

Geralmente, trocas de curativo a cada dois dias foram recomendadas, embora inicialmente possa ser necessária ocorrer diariamente. Todos os produtos de curativo planejados devem estar pré-cortados, lubrificados e dispostos em uma superfície de trabalho antes de remover os curativos antigos da pele da criança.

A troca de curativos foi melhor concluída de um membro de cada vez, devido à tendência ao movimento e ao potencial de autolesão. Inicialmente, um lactente afetado pode receber um banho de esponja, enxaguando suavemente com uma seringa. Finalmente, a criança pode ser seguramente imersa em um banho (antes de uma troca de curativo) com o cuidado adequado para evitar autolesões com o movimento dos braços e pernas.

As fraldas podem causar bolhas e feridas ou o lactente pode ter uma área da fralda severamente afetada de forma inata.

Deve-se aplicar Aquaphor ou vaselina nas bordas da fralda. Alternativamente, o produto de espuma fina pode ser cortado em forma e usado como revestimento. Este deve ser bem lubrificado com um emoliente. Frequentemente, o elástico da fralda é cortado ao redor das pernas.

Não foi encontrado que as fraldas de pano sejam mais benéficas. 

O couro cabeludo occipital pode requerer cuidados especiais, já que o movimento natural pode criar feridas extensas. Pode ser necessária lubrificação adicional e a colocação de um curativo de espuma na roupa de cama para que a cabeça descanse, a fim de evitar lesões nessa área.

Os recém-nascidos afetados requerem uma modificação da sua roupa de cama para proporcionar amortecimento e diminuir a pressão sobre a sua pele frágil. Isso varia institucionalmente, podendo ser utilizados produtos como "colchões Z-Flo", pele de ovelha e colchões de ar. As áreas de pele em contato com a superfície da cama podem requerer aplicação de emoliente para reduzir o atrito e diminuir o dano potencial.

A regulação da temperatura é impulsionada pela necessidade médica tendo em conta que o calor pode aumentar a formação de bolhas. Pode ser necessária a modificação dos curativos e um emoliente. Os lactentes em isolamento ou sob fototerapia precisam de um controle especial para avaliar se pioram os achados cutâneos. Estes bebês podem e devem ser carregados por seus cuidadores se for considerado medicamente apropriado.

Deve-se encorajar as famílias a vestirem os recém-nascidos com EB. A roupa deve ser feita de um material suave e pode ser colocada ao contrário para que as costuras não friccionem contra a pele. Algumas roupas especializadas com costuras no exterior estão disponíveis.

Os pais são uma parte integral da equipe de cuidados. À medida que as rotinas de cuidados com feridas mudam, às vezes diariamente, devem ser avaliados quanto à sua compreensão, conforto e confiança.

Uma nutrição adequada no período neonatal é fundamental. Os lactentes com EB não apenas têm as necessidades nutricionais básicas de um recém-nascido, mas também requerem calorias adicionais para a cicatrização de feridas. No entanto, existem várias barreiras para uma nutrição adequada.

Primeiro, a fragilidade da mucosa leva a bolhas e erosões na boca. Se essas forem dolorosas, os bebês se recusarão a sugar e podem não aprender a sugar adequadamente se não conseguirem se alimentar por períodos prolongados.

Segundo, muitos lactentes desenvolvem doença do refluxo gastroesofágico, que pode causar danos dolorosos à epiglote e à mucosa faríngea.

Em terceiro lugar, como resultado da dor e da anemia devido a bolhas crônicas, alguns bebês ficam muito fracos para manter uma nutrição oral adequada. As soluções incluem o revestimento da mucosa oral com sucralfato, que pode ser calmante, e o uso de bicos macios de fluxo mais rápido (como o bico Haberman).

Se a alimentação oral se tornar inadequada, outras opções incluem nutrição parenteral total usando cateteres centrais inseridos perifericamente, ou em neonatos pequenos, cateteres umbilicais por um período temporário.

As sondas de alimentação também são difíceis de fixar devido à fragilidade da pele. A colocação de uma gastrostomia é outra solução que pode salvar vidas, mas está associada a riscos inerentes à cirurgia sob anestesia em uma idade precoce e com dificuldade para manter a pele intacta ao redor do local do estoma.

É impossível "esterilizar" tais erosões, e enquanto forem assintomáticas, o tratamento não é necessário. O uso excessivo de antibióticos tópicos pode resultar na seleção de organismos resistentes. Portanto, são preferidos emolientes suaves como vaselina branca ou pomadas como Aquaphor ou Dermaphor, e agentes antimicrobianos como curativos impregnados com prata ou aplicações tópicas de medicamentos (por exemplo, géis de prata de grau médico ou mel).

Quando as feridas se tornam avermelhadas e dolorosas ou têm exsudação aumentada, especialmente se acompanhadas de febre, o tratamento com antibióticos tópicos ou sistêmicos é justificado. Em crianças mais velhas com EB, os organismos colonizadores mais comuns são Staphylococcus aureus (sensível e resistente à meticilina), Streptococcus pyogenes e Pseudomonas aeruginosa. Até o momento, não foi realizado um estudo de microbioma em neonatos com EB. Durante a hospitalização, é altamente recomendável realizar culturas de vigilância com sensibilidade nos lactentes afetados a cada poucos dias, para que, se e quando aparecerem sinais/sintomas de infecção, a escolha do tratamento possa ser otimizada.

Em formas graves de EB, especialmente em Epidermólise Bolhosa Distrófica (EBD) (embora qualquer tipo possa ser afetado), os sinais típicos de sepse, como febre, mudança no apetite ou letargia, devem ser abordados rapidamente. A evidência crescente sugeriu que o desenvolvimento do timo está comprometido em pacientes com EBD devido à ausência de laminina 332. A sepse rápida e muitas vezes fatal não é incomum.

Os lactentes podem experimentar dor significativa devido à erosão da pele, especialmente durante as trocas de curativos. O controle da dor frequentemente requer narcóticos, mas com o tempo, os bebês podem ser desmamados para anti-inflamatórios não esteroides ou paracetamol. Medidas simples como sugar uma chupeta adoçada com água açucarada podem proporcionar algum alívio. É importante notar que, devido às bolhas na boca, é crucial o uso de uma chupeta macia, como a feita para prematuros ou a chupeta Haberman, para a administração do xarope de açúcar.