A síndrome do intestino irritável (SII) é um distúrbio comum que afeta aproximadamente 11% da população mundial.

É definido pela presença de dor abdominal recorrente associada à defecação ou alteração dos hábitos intestinais. Um diagnóstico positivo de SII é feito com base no histórico de sintomas usando os Critérios Roma IV, com necessidade mínima de testes diagnósticos.

Com base nestes critérios, os pacientes podem ser agrupados em um de quatro subtipos: SII com predominância de constipação, SII com predominância de diarreia (SII-D), SII mista, onde os padrões de fezes variam de constipação a diarreia, ou SII não qualificada. SII-D é responsável por aproximadamente um terço de todos os casos. Além dos seus sintomas cardinais, que incluem diarreia e dor abdominal, existem muitos outros sintomas, incluindo urgência fecal e distensão abdominal.

Pacientes com SII relataram um impacto significativo na produtividade do trabalho, no gerenciamento do tempo e na participação em atividades sociais devido aos sintomas. A doença também está associada a condições comórbidas, como ansiedade, estresse e depressão.

Acredita-se que a patogênese da SII seja multifatorial, envolvendo hipersensibilidade visceral, motilidade intestinal anormal e desregulação do eixo intestino-cérebro, entre outros fatores. Fatores etiológicos potenciais mais recentes incluem disbiose da microflora intestinal e supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO), que também pode causar dor ou desconforto abdominal, distensão abdominal, flatulência e fezes moles.

Foi demonstrado que o tratamento com antibióticos alivia os sintomas associados ao SII-D, bem como à SII, incluindo dor abdominal, distensão abdominal e diarreia. A doença com predominância em diarreia é frequentemente diagnosticada por meio de testes de hidrogênio exalado, para os quais há atualmente uma falta de padronização tanto nos substratos utilizados quanto na preparação e desempenho do teste, levando à variabilidade na incidência relatada da doença.

Atualmente, as opções de tratamento são limitadas para pacientes com SII-D, e a natureza heterogênea desta condição representa um desafio no manejo da ampla gama de sintomas observados. Diretrizes publicadas recentemente pela Associação Canadense de Gastroenterologia (ACG) destacaram que os pacientes podem se beneficiar de uma abordagem individualizada e multifacetada, incluindo modificações na dieta e terapias psicológicas e farmacológicas.

O objetivo da revisão desenvolvida por Andrews e Bradette (2020) foi descrever as opções de tratamento disponíveis e futuras para a SII-D no Canadá, com atenção especial à eluxadolina e à rifaximina, duas adições recentes ao arsenal da doença.

O tratamento dos sintomas da SII-D envolve modificações no estilo de vida e na dieta, terapias sem receita e medicamentos prescritos. Não existe um protocolo de tratamento padrão para SII-D. Muitos regimes de tratamento estão associados ao controle inadequado dos sintomas, o que pode levar à mudança do tratamento, à descontinuação ou ao uso de terapias concomitantes.

As modificações no estilo de vida que podem melhorar os sintomas da SII incluem exercícios, redução do estresse e resolução de problemas de sono. As modificações dietéticas incluem suplementação de fibras solúveis, bem como restrição de oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis fermentáveis ​​(FODMAPs).

Uma metanálise descobriu que uma dieta baixa em FODMAPs estava associada a uma redução nos sintomas globais de SII em comparação com uma dieta controle. No entanto, devido ao fato dos detalhes de uma dieta baixa em FODMAPs estarem prontamente disponíveis na Internet, a maioria destes ensaios foram classificados como não cegos. Nos dois estudos que foram considerados com níveis adequados de cegamento, a dieta baixa em FODMAPs não mostrou nenhum benefício versus uma dieta alternativa.

> Terapias Psicológicas

A SII-D está associada a uma elevada carga de doença e baixa qualidade de vida, que pode ser abordada com intervenções psicológicas. O encaminhamento para tratamento psicológico pode ser recomendado como parte de uma abordagem multidisciplinar para o manejo dos sintomas da SII. As evidências sugeriram que as terapias psicológicas, particularmente as terapias cognitivo-comportamentais e a hipnoterapia, podem ser eficazes no tratamento dos sintomas da SII.

> Terapias de venda livre

As terapias de venda livre para o tratamento da SII-D incluem loperamida, probióticos e óleo de hortelã-pimenta.

A loperamida reduz o trânsito colônico, a urgência e a consistência das fezes em pacientes com SII. No entanto, a qualidade geral da evidência para o seu uso no tratamento da SII é “muito baixa”. As diretrizes do ACG também sugeriram que, embora a loperamida seja um antidiarreico eficaz, não há evidências suficientes para recomendá-la para o alívio dos sintomas gerais da SII.

Os probióticos são microrganismos vivos que podem proporcionar benefícios à saúde. Parecem eficazes na redução dos escores globais de sintomas de SII ou dos escores de dor abdominal, distensão abdominal e flatulência, embora a qualidade da evidência também seja considerada “baixa”, particularmente devido à heterogeneidade significativa entre os estudos e ao uso de diferentes probióticos entre os estudos.

O óleo de hortelã-pimenta é uma intervenção de custo relativamente baixo que tem demonstrado resultados consistentemente favoráveis ​​na melhoria dos sintomas da SII, e as diretrizes da ACG sugeriram condicionalmente a oferta de óleo de hortelã-pimenta como opção de tratamento.

Várias terapias prescritas são usadas off-label para o tratamento da SII-D, incluindo sequestrantes de ácidos biliares e antidepressivos tricíclicos.

A diarreia por ácidos biliares pode ocorrer em até um terço dos pacientes com SII-D e foi relatado que sequestrantes de ácidos biliares melhoram a consistência das fezes.

Os antidepressivos tricíclicos também são usados ​​off-label. Recentemente, uma metanálise mostrou que podem retardar o trânsito intestinal, melhorar os sintomas gerais da SII e reduzir a dor. As diretrizes do ACG recomendaram a oferta de antidepressivos tricíclicos em doses baixas para melhorar os sintomas da SII.

Os antiespasmódicos são usados ​​off-label no tratamento da SII com base na teoria de que espasmos do músculo liso no intestino podem contribuir para os sintomas da SII, principalmente dor abdominal ou cólicas. Os efeitos dos agentes individuais são difíceis de interpretar dado o pequeno número de estudos concluídos devido ao grande número de antiespasmódicos disponíveis.

Recentemente, duas novas opções de tratamento entraram no mercado para o tratamento da SII-D no Canadá. Eluxadolina é um novo agonista dos receptores opioides µ e κ e antagonista do receptor opioide δ administrado por via oral duas vezes ao dia na dose de 100 mg. O ACG fez uma sugestão condicional a favor da eluxadolina para o tratamento dos sintomas da SII-D.

A rifaximina é um antibiótico de amplo espectro de absorção mínima administrado por via oral três vezes ao dia na dose de 550 mg por um total de 14 dias. As diretrizes recentemente atualizadas do ACG não fizeram recomendações (a favor ou contra) de oferecer um curso de terapia com rifaximina para pacientes com SII-D.

Um estudo de fase 2 recrutou 807 pacientes que preenchiam os critérios de Roma III para SII-D e foram randomizados para receber placebo ou eluxadolina 5, 25, 100 ou 200 mg duas vezes ao dia durante 12 semanas. Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com eluxadolina 25 mg ou 200 mg atendeu aos critérios de resposta composta primária na semana 4 e na semana 12 em comparação com o placebo. Após 12 semanas, os pacientes que receberam eluxadolina 100 mg ou 200 mg tiveram maiores melhorias na frequência das fezes, urgência, escores globais de sintomas da SII, escores de gravidade da SII, alívio adequado e escores de qualidade de vida.

Em relação aos estudos de fase 3, dois ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo incluíram 2.428 pacientes com SII-D que atendiam aos critérios de Roma III para receber placebo ou eluxadolina 75 ou 100 mg duas vezes ao dia. O objetivo primário de eficácia de ambos foi uma melhoria simultânea da dor abdominal e da consistência das fezes, avaliada às 12 e 26 semanas de tratamento. Os dados demonstraram que uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo da eluxadolina eram respondedores compostos em comparação com o grupo do placebo. As melhorias nos sintomas foram evidentes na primeira semana de tratamento e foram mantidas durante todo o período de tratamento de 26 semanas.

Uma proporção significativamente maior de pacientes que receberam qualquer uma das doses de eluxadolina respondeu com consistência das fezes na semana 12. O fármaco também foi eficaz em termos de número de dias sem urgência, frequência e distensão abdominal, com uma redução significativa nestes resultados em comparação com o placebo. Sendo assim, a eluxadolina demonstrou eficácia desde a primeira semana de tratamento e uma resposta sustentada até 6 meses.

A eficácia e segurança da eluxadolina foram avaliadas num ensaio de fase 4 em doentes com SII-D que relataram controlo inadequado dos sintomas com loperamida prévia. Uma proporção significativamente maior de pacientes com eluxadolina atingiu o desfecho primário composto de resposta em comparação com o placebo.

A eluxadolina foi bem tolerada em ensaios clínicos. Os eventos adversos (EAs) mais comuns foram constipação, dor abdominal e náusea. A pancreatite foi o EA grave (EAG) relatado com mais frequência; no entanto, a incidência global foi baixa (0,4% dos doentes tratados com eluxadolina).

Foram relatos dez eventos consistentes com espasmo do esfíncter de Oddi em pacientes que receberam eluxadolina e sete eventos de pancreatite, todos definidos como leves. Eluxadolina é contraindicada em pacientes sem vesícula biliar ou naqueles que consomem> 3 bebidas alcoólicas por dia.

Foi relatado que a eluxadolina interage com a ciclosporina, fortes inibidores do CYP e medicamentos que causam constipação. A incidência de EAs potencialmente relacionados ao abuso (ou seja, tontura, fadiga, ansiedade etc.) foi semelhante entre o grupo placebo, grupos de tratamento com eluxadolina 75 mg e eluxadolina 100 mg, e usando a Escala Subjetiva de Retirada de Opioides, houve evidência mínima de sintomas de abstinência e nenhuma diferença significativa entre os grupos de tratamento em termos de pontuações de abstinência.

Num ensaio clínico de fase 2, 87 pacientes que preenchiam os critérios de Roma I para SII foram inscritos e designados aleatoriamente para receber rifaximina 400 mg três vezes ao dia ou placebo durante 10 dias e foram acompanhados durante 10 semanas após o tratamento. A rifaximina resultou em maiores melhorias nos sintomas da SII em comparação com o placebo.

Em 2 ensaios de fase 5, duplo-cegos e controlados por placebo, 1.260 pacientes com SII sem constipação foram aleatoriamente designados para receber rifaximina 550 mg ou placebo três vezes ao dia durante 2 semanas e foram acompanhados por 10 semanas a partir de então.

Os dados agrupados dos dois estudos demonstraram que um número significativamente maior de pacientes no grupo da rifaximina apresentou alívio adequado dos sintomas globais da SII durante as primeiras 4 semanas após o tratamento e mantiveram esse alívio por 2 a 12 semanas após o tratamento. Além disso, significativamente mais pacientes no grupo da rifaximina tiveram alívio adequado do inchaço, resposta à dor abdominal e resposta à consistência das fezes.

Para investigar a necessidade de retratamento com rifaximina para resposta a longo prazo, um estudo de fase 3 randomizado, controlado por placebo, de 51 semanas, recrutou pacientes com SII sem constipação. Os pacientes foram randomizados para receber dois ciclos de tratamento repetidos com rifaximina 550 mg ou placebo três vezes ao dia durante 14 dias e foram acompanhados por 4 semanas após cada tratamento, com uma fase de observação de 6 semanas sem tratamento entre as rodadas de tratamento. A percentagem de respondedores durante a fase de tratamento em dupla ocultação foi significativamente mais elevada com rifaximina do que com placebo. As proporções de respondedores à dor abdominal, à prevenção de recorrência e os duradouros também foram significativamente maiores com o tratamento com rifaximina.

As taxas de EAs observadas durante os ensaios clínicos foram baixas em geral e foram semelhantes entre os grupos rifaximina e placebo. Os mais comuns incluíram dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior e náusea. O fármaco demonstrou interações medicamentosas mínimas e apenas conhecidas interagem significativamente com a ciclosporina.

> Considerações sobre resistência a antibióticos

A rifaximina é administrada por via oral três vezes ao dia na dose de 550 mg por um total de 14 dias, com até dois retratamentos para pacientes que apresentam recorrência dos sintomas. O tratamento não demonstrou qualquer associação com resistência a antibióticos clinicamente relevante.

Embora os dados indiquem que a rifaximina é eficaz em pacientes com SII-D e SII mista, o mecanismo de ação dos seus benefícios é em grande parte desconhecido e merece uma investigação mais aprofundada.