As convulsões neonatais são definidas como alterações involuntárias e transitórias da consciência que ocorrem dentro de 4 semanas após o nascimento em bebês nascidos a termo ou dentro de 44 semanas após a idade pós-menstrual em bebês prematuros. A sua incidência é estimada em2,29 casos por 1.000 nascidos vivos. Taxas mais altas foram relatadas entre recém-nascidos prematuros do que entre os a termo (14,28 casos por 1.000 vs. 1,10 por 1.000).¹

A Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE) desenvolveu uma estrutura de diagnóstico para classificar as convulsões neonatais,²   que facilita o uso de terminologia comum e ajuda os médicos a tomarem decisões de tratamento. A maioria das crises neonatais é transitória e resulta de distúrbios metabólicos agudos, processos infecciosos ou lesões cerebrais focais agudas.

• Em recém-nascidos a termo, a causa mais comum de convulsões é a encefalopatia hipóxica-isquêmica, seguida em frequência por acidente vascular cerebral e infecção.
• Nos recém-nascidos prematuros, a causa mais comum é a hemorragia intraventricular. Identificar o evento provocador é essencial para determinar o manejo.

As convulsões provocadas não são consideradas epilepsia, que é definida como duas ou mais convulsões não provocadas, e as convulsões provocadas geralmente não requerem tratamento a longo prazo com medicamentos anticonvulsivantes.³ As síndromes epilépticas neonatais, que são raras, têm frequentemente causas genéticas e, ao contrário das crises provocadas, algumas destas síndromes requerem tratamento a longo prazo.⁴

As convulsões neonatais começam focalmente, mas podem se espalhar por todo o corpo.

 As convulsões que começam generalizadas são raras. Podem ser difíceis de serem reconhecidas recém-nascidos pois os movimentos convulsivos costumam ser complexos, irregulares ou sutis. Como algumas têm apenas efeito eletroencefalográfico (EEG),⁵ a ILAE enfatizou a importância desse método como essencial para a identificação de crises neonatais.

Para resolver a disponibilidade limitada de EEG em alguns contextos, a Colaboração Brighton, uma rede global sem fins lucrativos de investigação sobre segurança de vacinas, propôs um quadro com cinco níveis de certeza diagnóstica que pode orientar as decisões de tratamento se o EEG não estiver disponível.

Um evento clínico que ocorre simultaneamente com um padrão de convulsão no traçado EEG contínuo fornece o mais alto nível de certeza de que o evento é de fato uma convulsão e requer tratamento (nível 1). Quando um evento suspeito tem característica clônica focal (espasmos focais rítmicos) ou tônica (extensão prolongada do membro), com ou sem corroboração por EEG, o tratamento também é considerado justificado (nível 2). Se tiver ocorrido um evento que poderia ser uma convulsão, mas não for focal, clônico ou tônico e o EEG não estiver disponível, o tratamento pode ser considerado, mas não há orientação clara (nível 3).⁶   

Os níveis 4 (suspeita de convulsão) e 5 (sem convulsão) são autoexplicativos e não requerem tratamento. A mesma abordagem pode ser aplicada a crises únicas ou múltiplas.

Uma revisão sistemática sugeriu que os tipos de crises clínicas estão geralmente associados a causas subjacentes específicas.⁷ Por exemplo, convulsões clônicas focais geralmente significam um infarto cerebral e a necessidade de exames de imagem craniana para confirmar o diagnóstico. As convulsões tônicas são observadas principalmente na encefalopatia hipóxico-isquêmica, mas também em distúrbios metabólicos, canalopatias, distúrbios vasculares ou malformações corticais. Quando a apresentação inclui convulsões mioclônicas (contrações súbitas, breves e irregulares das extremidades), distúrbios metabólicos como hipoglicemia ou hiponatremia, distúrbios de aminoácidos ou outros erros inatos do metabolismo são geralmente responsáveis.

• As crises sequenciais são definidas pela ocorrência de mais de um tipo de crise durante um episódio e muitas vezes são determinadas geneticamente.
• Espasmos epilépticos (flexão, extensão repentina ou flexão mista com extensão dos músculos proximais e do tronco) também sugerem causas genéticas.
• As crises autonômicas são caracterizadas por alterações nos padrões cardiovasculares, vasomotores ou respiratórios e são tipicamente observadas em neonatos com encefalopatia hipóxico-isquêmica ou hemorragia intracraniana.

Algumas dessas associações etiológicas baseiam-se em opiniões atuais e são necessários estudos prospectivos com grandes coortes de recém-nascidos para confirmá-las.

Vários fenômenos motores não epilépticos comuns podem ser difíceis de diferenciar das convulsões em recém-nascidos. Tremores, nervosismo e alguns movimentos mioclônicos podem ser confundidos com convulsões. Eles podem ocorrer sem causa óbvia ou como sintomas de abstinência de medicamentos, anormalidades eletrolíticas, hipoglicemia ou infecção. Eles não têm correlatos de EEG e não são convulsões.

Se o EEG não estiver disponível, os níveis de certeza diagnóstica acima mencionados podem ser usados ​​para avaliar a probabilidade de um movimento paroxístico ser uma convulsão.

Uma condição neonatal autolimitada comum, a mioclonia neonatal benigna do sono, é caracterizada por eventos mioclônicos que ocorrem durante o sono, com EEG normal.

A hiperecplexia neonatal é um distúrbio raro de rigidez muscular, reação de sobressalto exagerada e mioclonia noturna, com EEG normal, e também não é uma síndrome epiléptica. Os ataques podem ser interrompidos pela manobra de Vigevano, que consiste na flexão forçada da cabeça e das pernas em direção ao tronco.

As etapas iniciais no manejo das convulsões neonatais são estabilizar as funções cardiovasculares e respiratórias e, em seguida, identificar a causa das convulsões.

Anormalidades médicas tratáveis, como hipoglicemia e distúrbios eletrolíticos (por exemplo, hiponatremia), podem ser rapidamente detectadas e corrigidas, geralmente levando à cessação das convulsões sem a necessidade de medicação anticonvulsivante.

A monitorização do EEG deve ser iniciada o mais rapidamente possível para estabelecer a presença de convulsões porque alguns tipos de convulsões tendem a atingir o pico de incidência e gravidade nas primeiras 24 horas, particularmente aquelas devidas à encefalopatia hipóxico-isquémica.

A história perinatal, de nascimento e familiar pode fornecer pistas sobre a causa subjacente das convulsões. Por exemplo, algumas, como as causadas por hiperglicemia não cetótica, começam no período pré-natal, e as mulheres podem descrever episódios de dor frequente e agitação rítmica e contínua do feto. Certos achados de exames também sugerem causas de convulsões: a microcefalia pode indicar disgenesia cerebral, anomalias genéticas ou infecção congênita; a macrocefalia pode ser devida a anomalias estruturais ou genéticas; características dismórficas sugerem disgenesia cerebral, muitas vezes devido a uma anomalia genética; os estigmas neurocutâneos são indicativos de doenças específicas, como esclerose tuberosa ou neurofibromatose; uma erupção cutânea sugere infecção ou incontinência pigmentar; e a doença cardíaca congênita está associada ao acidente vascular cerebral perinatal.

Uma avaliação abrangente poderia incluir o rastreio de infecções neonatais; testes toxicológicos; testes metabólicos para acidemias orgânicas, defeitos do ciclo da ureia e defeitos de oxidação de ácidos graxos (que podem incluir níveis de aminoácidos, amônia, lactato, piruvato, ácidos graxos de cadeia muito longa, urina, ácidos orgânicos, biotinidase, ácido pipecólico e piridoxal-5-fosfato); e exame da placenta em busca de alterações patológicas.

Se houver suspeita de causa infecciosa, geralmente são obtidas hemoculturas e culturas do líquido cefalorraquidiano e o tratamento com antibióticos é iniciado imediatamente. Se a condição do recém-nascido não for suficientemente estável para uma punção lombar, o tratamento empírico da meningoencefalite é muitas vezes apropriado.

Se as convulsões persistirem apesar da administração de medicação anticonvulsivante convencional, o desafio com piridoxina pode ser tentado, uma vez que a condição rara conhecida como epilepsia dependente de piridoxina e encefalopatia do desenvolvimento responde à piridoxina, conforme discutido abaixo. Esse diagnóstico é descoberto pela administração intravenosa de 100 mg de piridoxina, seguida de 30 mg de piridoxina por quilograma de peso corporal por dia, administrada por via intravenosa ou oral em duas doses divididas por 3 a 5 dias, com monitoramento da resposta por EEG. Recomenda-se monitorização cardiopulmonar cuidadosa durante a perfusão, pois existe risco de apneia com piridoxina intravenosa. Se for observada uma resposta clara, a administração de piridoxina é continuada durante toda a vida do paciente.

Deve-se usar o EEG convencional de 20 canais ou, se esse EEG não estiver disponível, o EEG com amplitude integrada pode ser usado para diagnosticar convulsões neonatais. O EEG integrado em amplitude consiste em um ou dois canais registrados por três a cinco eletrodos fixados no couro cabeludo. Está disponível como teste à beira do leito, é fácil de administrar com uma pequena agulha ou eletrodos adesivos e pode ser interpretado por neonatologistas. No entanto, o EEG integrado em amplitude é menos sensível e menos específico do que o EEG convencional para detecção de crises porque o número limitado de eletrodos torna difícil a detecção de crises pouco frequentes, breves e de baixa amplitude.⁸ O EEG integrado em amplitude detectou até 38% de 851 convulsões em um estudo.¹⁷

O monitoramento contínuo e de vídeo EEG, normalmente realizado por pelo menos 1 hora, é uma maneira mais precisa de detectar convulsões do que uma única gravação de EEG.⁸ Sugere-se monitoramento contínuo por EEG até que o recém-nascido esteja livre de crises por 12 a 24 horas.⁸

Quando o EEG não estiver disponível, o tratamento anticonvulsivante pode ser iniciado determinando, com base nos níveis de certeza diagnóstica descritos acima, a probabilidade de os eventos clínicos serem convulsões.⁶ Os recém-nascidos podem ser transferidos para uma unidade de cuidados intensivos neonatais ou para uma instalação com capacidade de EEG, se esse teste não estiver disponível.

A neuroimagem é considerada essencial na detecção de possíveis anomalias estruturais em recém-nascidos com convulsões.

A ultrassonografia da cabeça é um teste de primeira linha devido à sua facilidade de uso e acessibilidade à beira do leito para pacientes gravemente enfermos que não podem ser transportados para outro lugar. A avaliação ultrassonográfica tem alta sensibilidade (100%) e especificidade (93,3%) para detectar hemorragias intraventriculares com aumento ventricular, mas a sensibilidade é menor no caso de ventrículos de tamanho normal ou pequenas hemorragias cerebelares ou extra-axiais.⁹  

Imagens adicionais podem ser realizadas com tomografia computadorizada axial ou, preferencialmente, ressonância magnética (RM) da cabeça, quando viável. ^10,11 Se houver suspeita de acidente vascular cerebral com base nas características clínicas, a angiografia por ressonância magnética e a venografia podem ser indicadas como parte da avaliação.¹²

O teste genético é considerado se não houver uma explicação estrutural clara para as convulsões, como acidente vascular cerebral, hemorragia ou infecção, ou se forem convulsões sequenciais, espasmos epilépticos ou convulsões tônicas. Embora raras, descobriu-se que algumas síndromes anteriormente consideradas adquiridas como resultado de lesões perinatais são devidas a variantes genéticas hereditárias ou patogênicas de novo. Portanto, os médicos estão agora cada vez mais a testar os seus pacientes com convulsões neonatais não diagnosticadas para detectar doenças genéticas e estas causas estão a ser cada vez mais identificadas.

Os testes genéticos disponíveis incluem painéis de genes da epilepsia, microarranjos cromossômicos, testes genéticos direcionados e sequenciamento completo do exoma. O conhecimento do papel que a genética desempenha na epilepsia está evoluindo rapidamente, com um número crescente de variantes patogênicas identificadas como contribuindo para síndromes epilépticas fenotípicas. Além disso, variantes patogênicas com síndromes epilépticas notavelmente diferentes ocorrem dentro do mesmo genótipo.

É um princípio geralmente aceito que todas as convulsões neonatais com correlação clínica e EEG e aquelas com evidência apenas no EEG devem ser tratadas.

No entanto, existem dados limitados de ensaios clínicos randomizados para informar as decisões de tratamento, e os medicamentos são frequentemente usados ​​off-label. A ILAE forneceu recentemente orientações para o tratamento de convulsões neonatais com base numa revisão sistemática, metanálise e consenso de especialistas.³   

Os medicamentos usados ​​em ambientes de cuidados intensivos são normalmente limitados a formulações intravenosas. A ILAE recomenda o fenobarbital como medicamento anticonvulsivante de primeira linha, independentemente da causa (por exemplo, encefalopatia hipóxico-isquêmica, acidente vascular cerebral, hemorragia ou causas genéticas). O estudo Levetiracetam Versus Phenobarbital em convulsões neonatais (NEOLEV2), um pequeno ensaio clínico randomizado e controlado de fase 2b, demonstrou que o fenobarbital foi mais eficaz que o levetiracetam em 24 horas para o tratamento de convulsões neonatais.¹³

Os possíveis efeitos adversos dos medicamentos anticonvulsivantes no cérebro em desenvolvimento são preocupantes. No entanto, o risco é geralmente considerado compensado pelas consequências de convulsões não controladas. Contudo, é importante discutir a possível causa das convulsões e as opções de tratamento com a família, bem como a duração potencial do tratamento com base na resposta do recém-nascido.

O objetivo do tratamento é a cessação das convulsões. Se o neonato não responder à primeira medicação anticonvulsivante, fenitoína, levetiracetam, midazolam ou lidocaína podem ser usados ​​como intervenção de segunda linha. No entanto, há evidências limitadas sobre o melhor medicamento a ser usado após o fenobarbital não ter conseguido controlar o distúrbio, e não há diretrizes oficiais para selecionar tal medicamento ou determinar a dosagem.

Para neonatos com doença cardíaca, o levetiracetam é sugerido como um possível tratamento de segunda linha em relação à fenitoína porque está associado a menos arritmias cardíacas e menor toxicidade cardíaca potencial. Se as terapias anticonvulsivantes convencionais falharem, ensaios com piridoxina, fosfato de piridoxal e ácido folínico podem ser considerados para corrigir epilepsias raras responsivas a vitaminas.

A hipotermia terapêutica por 72 horas é usada rotineiramente em bebês a termo e de curto prazo com encefalopatia hipóxica-isquêmica moderada a grave, em um esforço para melhorar a lesão cerebral e melhorar os resultados posteriores do desenvolvimento.²⁰ A ILAE concluiu que havia evidências fracas, mas concordância entre os especialistas, de que a hipotermia terapêutica pode reduzir a carga de convulsões em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquémica.³

A recomendação baseada no consenso é descontinuar a medicação anticonvulsivante somente após todas as convulsões provocadas (convulsões para as quais há evidência clínica e de EEG e aquelas para as quais há apenas evidência de EEG) terem cessado, independentemente dos resultados da ressonância magnética ou do EEG.²¹ No entanto, esta recomendação não se aplica às síndromes epilépticas de início neonatal, descritas abaixo, porque pelo menos um tipo tem probabilidade de remissão espontânea e o outro tipo principal é frequentemente resistente aos medicamentos.

A recomendação vem de um estudo observacional prospectivo realizado em nove centros de recém-nascidos com convulsões sintomáticas agudas. O estudo considerou a causa das convulsões, a idade gestacional, o estado de hipotermia terapêutica, a evidência de gravidade do EEG, o número de dias em que as convulsões foram confirmadas pelo EEG e os achados do exame neurológico na alta.

Descobrimos ainda que a interrupção da medicação em pacientes com crises provocadas que cessaram antes da alta não estava associada a um risco aumentado de epilepsia pós-neonatal e não alterou o risco de incapacidade funcional aos 2 anos de idade. ²¹ A recorrência das crises não foi associada à suspensão da medicação.

A ILAE apresentou recentemente uma declaração de posição sobre a classificação geral e definição das síndromes epilépticas neonatais. Até certo ponto, estas definições incorporam síndromes previamente reconhecidas e destinam-se a facilitar recomendações de prognóstico e tratamento.

Elas podem ser divididas em duas grandes categorias: epilepsias autolimitadas, que por sua vez possuem duas subcategorias, e encefalopatias epilépticas e de desenvolvimento.²²

As encefalopatias do desenvolvimento e epilépticas são definidas como crises intratáveis ​​associadas a comprometimento ou regressão do desenvolvimento, muitas vezes devido a uma doença subjacente (que é provavelmente genética, estrutural ou metabólica).²³

As síndromes epilépticas neonatais autolimitadas são devidas a variantes patogênicas, familiares ou de novo, mais comumente no KCNQ2 e, menos comumente, no ^KCNQ3,4 conforme   descrito abaixo, ou no SCN2A. ²⁴ A típica síndrome epiléptica autolimitada começa entre 2 e 7 dias após o nascimento e remite após 6 meses. As pistas para esse diagnóstico são história familiar de convulsões e convulsões focais e tônicas no início de um episódio, mas a síndrome às vezes pode incluir manifestações focais clônicas, tônicas ou sequenciais. ² Os bloqueadores dos canais de sódio são usados ​​quando as convulsões são devidas à perda de função das variantes KCNQ2 e KCNQ3. ^3.18

A encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento infantil precoce é uma entidade recentemente caracterizada que se manifesta como convulsões resistentes a medicamentos de vários tipos nos primeiros 3 meses de vida, associadas a comprometimento grave do desenvolvimento, achados anormais no exame neurológico e um EEG com supressão ou descargas epileptiformes multifocais com lentidão difusa.⁴ Neuroimagem, testes genéticos e estudos metabólicos mostram uma causa subjacente em até 80% dos bebês. ^25,26 Esses casos são raros e não apresentam fenótipo clínico claro, conforme descrito a seguir. É provável que o número e as síndromes de causas individuais específicas neste grupo aumentem à medida que mais variantes patogênicas são encontradas.

Atualmente, nenhum dos medicamentos anticonvulsivantes convencionais, incluindo glicocorticóides e piridoxina, interrompe as convulsões. Contudo, o tratamento pode ser direcionado a um distúrbio metabólico subjacente, se presente (por exemplo, aminoacidopatias ou acidemias orgânicas). A remoção cirúrgica de uma lesão focal (incluindo displasias corticais, hemimegaloencefalia e tubérculos corticais), se presente, pode ser considerada após o fracasso de dois ou mais ensaios clínicos. ^27,28 Esses neonatos podem ter distúrbios de movimento coexistentes, déficits visuais corticais, dificuldades de alimentação ou problemas ortopédicos devido a contraturas e tônus ​​muscular anormal.

Foram descritas três encefalopatias epilépticas e de desenvolvimento adicionais, com variantes patogênicas específicas e relativamente uniformes e fenótipos clínicos distintos. A encefalopatia epiléptica e de desenvolvimento associada ao KCNQ2 começa nos primeiros dias de vida e a semiologia é caracterizada por crises tônicas focais. No entanto, também podem ocorrer convulsões clônicas focais e mioclônicas.²⁹ A encefalopatia está presente quando as convulsões começam.

A encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento dependente de piridoxina e a encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento associada à deficiência de piridoxal fosfato, mencionadas acima, são síndromes genéticas notáveis ​​porque seu tratamento difere daquele de outras epilepsias neonatais. Pacientes com esses distúrbios apresentam nas primeiras horas a dias de vida encefalopatia e convulsões intratáveis.

As convulsões são frequentes, muitas vezes progredindo para estado de mal epiléptico com movimentos mioclônicos focais e multifocais da face, braços, pernas e tronco; Espasmos epilépticos também podem ocorrer. Outro distúrbio, a encefalopatia epiléptica e de desenvolvimento associada a CDKL5, geralmente se desenvolve nas primeiras semanas de vida e as convulsões são resistentes aos medicamentos. Os recém-nascidos com esse distúrbio geralmente apresentam hipotonia e convulsões sequenciais com espasmos epilépticos tônicos e hipercinéticos.

O prognóstico das convulsões neonatais varia dependendo da causa, idade de início, duração das convulsões e resposta à medicação.

O reconhecimento e o tratamento imediatos são considerados as melhores formas de prevenir os efeitos adversos das convulsões e melhorar os resultados a longo prazo.³⁰ Embora as síndromes epilépticas autolimitadas, descritas acima, sejam caracterizadas por crises frequentes, elas remitem espontaneamente e geralmente apresentam bom prognóstico. No outro extremo estão as encefalopatias epilépticas e de desenvolvimento, que são devidas a lesões cerebrais difusas e graves, muitas vezes com uma causa genética, e têm um mau prognóstico geral.

Convulsões não tratadas podem causar esclerose hipocampal e piorar o desfecho clínico, independentemente da causa.^31,32 Apesar deste princípio geralmente aceite, não está claro até que ponto as convulsões podem potenciar a lesão cerebral.³³

Análises de dados de diversas séries de casos mostraram que o estado de mal epiléptico ou convulsões com duração superior a 12 a 13 minutos por hora estão associados a um desfecho desfavorável, que é independente da causa.^34-37 No entanto, não há evidências definitivas de que crises isoladas de curta duração tenham um resultado negativo.

Estudos em animais sugerem que o cérebro imaturo pode ser menos suscetível a lesões convulsivas do que o cérebro mais maduro. Em dois modelos animais comuns de estado de mal epiléptico, a lesão do hipocampo não foi facilmente induzida em ratos com menos de 21 dias de idade.³³

Certos padrões de EEG podem ajudar a determinar o prognóstico de neonatos com convulsões de EEG clinicamente confirmadas e daqueles com evidência de atividade convulsiva apenas por EEG.^38,39

A supressão e a atividade ictal estão associadas a um mau prognóstico, enquanto a atividade normal de base sugere um melhor prognóstico.⁴⁰ Em um estudo com neonatos com encefalopatia hipóxica-isquêmica, descobriu-se que a atividade normal ou levemente anormal do EEG prediz o resultado normal do desenvolvimento.⁴¹ O controle das crises antes do final do segundo dia após o parto também está associado a um resultado favorável.^42,43