Em 2017 houve 2,14 milhões de mortes relacionadas ao fígado, representando um aumento de 11,5% em comparação com 2012. O câncer de fígado e a cirrose foram responsáveis pela maioria dessas e, embora a hepatite viral crônica permaneça a causa mais comum de óbito relacionada ao fígado, os dados mostraram a crescente contribuição da a esteatose hepática não alcoólica (NAFLD) para os índices de mortalidade.

A NAFLD ocorre em até 70%–90% das pessoas com obesidade ou diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Também é uma importante contribuinte para a morbidade em outros órgãos além do fígado, como doenças cardiovasculares (DCV), DM2 e doença renal crônica, sendo o estágio de fibrose o fator de risco específico mais significativo da doença.

Com isso, Targher e colaboradores (2020) realizaram uma revisão sobre a associação entre NAFLD e o risco de DCV. Além disso, discutiram os mecanismos fisiopatológicos que ligam essas duas condições e resumiram os tratamentos farmacológicos.

Fortes evidências associaram a NAFLD com a aterosclerose em adultos e adolescentes (Zhou e colaboradores, 2018). Recentemente, em uma grande coorte de indivíduos sul-coreanos de meia-idade sem DCV pré-existente, Lee et al., (2018) mostraram que a esteatose hepática estava independentemente associada a um maior risco de ter placas ateroscleróticas coronárias não calcificadas e "vulneráveis", destacando assim um aumento do risco de DCV relacionado à NAFLD entre indivíduos assintomáticos.

Vários estudos de coorte documentaram consistentemente que a NAFLD foi associada a um maior risco de mortalidade por todas as causas, porém com maior probabilidade de experimentar óbito relacionado à DCV do que com o fígado. Usando dados de mortalidade do Sistema Nacional de Estatísticas Vitais de múltiplas causas de mortalidade nos EUA, Paik et al., (2019) confirmaram que a DCV foi uma das causas mais importantes de morte entre pessoas com NAFLD.

Ademais, alguns estudos prospectivos confirmaram que a magnitude do risco de eventos de DCV incidentes acompanhou a gravidade subjacente da NAFLD e que o estágio de fibrose estava independentemente associado a desfechos cardiovasculares adversos. Em um estudo de coorte multinacional com 458 adultos com NAFLD, divididos em grupos com fibrose avançada ou cirrose compensada, Vilar-Gomez et al., (2018) constataram que os primeiros tiveram predominantemente eventos de DCV e malignidades extra-hepáticas, enquanto nos segundos, os eventos foram relacionados ao fígado, ao longo de um seguimento médio de 5,5 anos. Outros estudos também mostraram que a NAFLD estava independentemente associada a um aumento da incidência de infarto agudo do miocárdio, mesmo em populações de cuidados primários.

Alguns estudos, principalmente realizados em populações asiáticas, relataram que há uma associação entre NAFLD e o risco de longo prazo de progressão da aterosclerose coronariana ou carotídea subclínica. Além disso, a regressão da doença hepática foi relacionada a um menor risco de desenvolvimento de aterosclerose carotídea. Finalmente, evidências convincentes indicaram que a NAFLD foi fortemente associada à doença valvular cardíaca (principalmente esclerose da válvula aórtica e calcificação do anel mitral), aumento do risco de miocardiopatia (principalmente disfunção e hipertrofia do ventrículo esquerdo, levando ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca), arritmias (principalmente fibrilação atrial permanente e prolongamento do intervalo QTc) e alguns defeitos na condução cardíaca (principalmente bloqueio atrioventricular de primeiro grau persistente e hemibloqueio anterior esquerdo).

Coletivamente, as evidências disponíveis não apenas demonstraram a forte associação entre NAFLD e doenças cardiovasculares, mas também apoiaram a visão de que a doença hepática pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares incidentes.

A fisiopatologia por trás da associação da NAFLD com as DCV e outras complicações cardíacas não é completamente compreendida e pode envolver outras vias além da resistência à insulina, como a inflamação de baixo grau, o estresse oxidativo e os efeitos de perturbações na microbiota intestinal. (Figura 1).

Figura 1: Mecanismos supostos que ligam a NAFLD à doença cardíaca isquêmica e outras complicações cardíacas. A inflamação sistêmica de baixo grau desempenha um papel crucial na fisiopatologia da miocardiopatia e arritmias associadas à doença hepática, e também pode contribuir para o desenvolvimento da doença cardíaca isquêmica. A inflamação sistêmica de baixo grau é gerada por inter-relações complexas entre dieta/alimentação, o trato gastrointestinal, fatores do hospedeiro como genética, o tecido adiposo visceral e o fígado. Imagem adaptada de Targher e colaboradores (2020).

Muitos estudos mostraram que o bloqueio de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina (IL)-11, não apenas atenua a esteatose, mas também o desenvolvimento de inflamação e fibrose hepática. Embora vários locais de produção de citocinas sejam assumidos, como o fígado, tecido adiposo e trato gastrointestinal, permanece incerto quanto cada compartimento contribui para a inflamação observada na NAFLD.

Vários caminhos relacionados a lipídios podem 'impulsionar' vias inflamatórias hepáticas na NAFLD. Estes, incluem enzimas envolvidas na síntese de ácidos graxos, certos esfingolipídios e eicosanoides derivados de poli-insaturados, e mediadores lipídicos especializados pró-resolutivos. A gordura saturada induz aumentos mais pronunciados no conteúdo intra-hepático de triglicerídeos e resistência à insulina em comparação com gordura insaturada e açúcares simples. Os lipídios plasmáticos também podem ser relevantes, como demonstrado por certos ceramidas cujas concentrações foram associadas de forma independente a maior gravidade da estenose da artéria coronária na artéria descendente anterior esquerda. A disfunção mitocondrial e a ativação do estresse do retículo endoplasmático também foram fatores-chave que contribuem para a NAFLD.

Também se sugeriu uma ligação entre dislipidemia e inflamação hepática por dados recentes que mostram que variações genéticas no gene da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo-7 correlacionam-se com a gravidade da doença hepática na NAFLD humana. Além disso, a presença de gordura no fígado também foi associada a biomarcadores inflamatórios plasmáticos. Vesículas extracelulares liberadas por hepatócitos esteatóticos também foram capazes de promover inflamação endotelial e aterogênese. Essas foram caracterizadas por perfis de expressão de miRNA alterados, facilitando a inflamação vascular pela liberação de miR-1 e ativação do fator nuclear (NF)-κB.

Além da importância das vias no tecido adiposo, os lipídios plasmáticos desempenham um papel crucial na associação entre NAFLD e risco de DCV. Certas variantes genéticas associadas à esteatose hepática, como as do gene da proteína 3 contendo o domínio de fosfolipase tipo patatina (PNPLA3) e da superfamília 2 de transmembrana 6 (TM6SF2), podem proteger contra o risco de DCV, enquanto outras no gene regulador da proteína quinase glicocinase (GCKR) podem estar associadas a um aumento do risco de doença cardíaca, talvez mediado por uma diminuição no perfil lipídico aterogênico dislipidêmico e um aumento no perfil lipídico aterogênico dislipidêmico em portadores de GCKR.

O tecido adiposo visceral expandido é um importante local de inflamação sistêmica de baixo grau na NAFLD. Concentrações aumentadas de IL-6 plasmática também foram associadas à aterosclerose subclínica, e estudos anteriores mostraram que o tecido adiposo visceral contribui com pelo menos 35% dos níveis circulantes de IL-6, uma citocina pró-inflamatória importante em distúrbios relacionados à obesidade, responsável principalmente pelo aumento dos níveis plasmáticos de proteína C reativa. O tecido adiposo visceral também expressa concentrações muito mais altas de IL-6, IL-1β e fator de necrose tumoral (TNF)-α em comparação com o fígado, e a perda de peso profunda quase elimina essa expressão, especialmente no tecido adiposo.

Depósitos de gordura ectópica no epicárdio, pericárdio e miocárdio foram associados à NAFLD e foram caracterizados por perfis metabólicos distintos. No entanto, não se sabe se as vias pró-inflamatórias afetam diretamente a função cardíaca e o desenvolvimento da aterosclerose. Uma meta-análise mostrou que biomarcadores pró-inflamatórios aumentados, como os níveis plasmáticos de IL-6 e proteína C reativa, foram associados a uma intensificação na incidência de fibrilação atrial. Além disso, outras citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-17, tiveram a capacidade de induzir arritmias cardíacas. O exercício físico intenso levou a suscetibilidade a arritmias atriais em ratos.

Experimentos em animais sugeriram que a microbiota é crucial para o desenvolvimento do tecido adiposo e a evolução da NAFLD. A fibrose hepática avançada foi associada a um aumento na abundância de Proteobactérias e Escherichia coli e a uma diminuição em Firmicutes.

Uma assinatura específica da microbiota intestinal foi demonstrada na cirrose relacionada à NAFLD, com alta presença de Prevotella copri.

Uma disbiose intestinal profunda também foi observada na NAFLD, independentemente da obesidade e resistência à insulina. O Faecalibacterium prausnitzii, uma cepa bacteriana anti-inflamatória, diminuiu substancialmente em pacientes com doença hepática, e mudanças substanciais na microbiota intestinal com uma redução de Collinsella e Parabacteroides foram observadas na doença coronariana associada à esteatose hepática.

A microbiota intestinal afeta substancialmente os metabólitos circulantes na NAFLD. Metabólitos derivados do intestino podem estar envolvidos na patogênese da NAFLD. O 3-(4-hidroxifenil)-lactato, principalmente derivado de Proteobactérias, foi associado com a doença hepática. Componentes bacterianos também podem estar presentes nos fígados na NAFLD, como uma assinatura meta-taxonômica e aumento de endotoxina também foi detectado nos fígados.

O pilar do tratamento da NAFLD continua sendo a modificação do estilo de vida. O emagrecimento, o aumento da atividade física e a redução dos fatores de risco cardiometabólicos coexistentes podem ter efeitos benéficos na doença. Uma perda de peso de aproximadamente 5%–7% foi capaz de diminuir a esteatose hepática; no entanto, para reverter a NASH e a fibrose hepática foi necessário ≥10%. Além disso, a cirurgia bariátrica ou do emagrecimento mostrou-se eficaz na melhoria de muitos fatores de risco para DCV e também pode ser diretamente benéfica em pacientes com doença hepática precoce.

Atualmente, não existem tratamentos farmacológicos aprovados para a NAFLD.

No entanto, existem vários agentes terapêuticos inovadores em investigação ativa, e uma variedade de outros também provavelmente surgirão nos próximos anos, permitindo uma abordagem mais escalonada para o tratamento da NAFLD. Sendo assim, na escolha de um medicamento específico para o manejo da doença, é importante que os tratamentos farmacológicos devam ser escolhidos visando não apenas as complicações relacionadas ao fígado (cirrose e carcinoma hepatocelular (HCC)), mas também o aumento do risco de DCV. Além disso, uma vez que a NAFLD é um fator de risco para o DM2 incidente (que também é um fator de risco para DCV), o tratamento ideal não só melhoraria a doença hepática, mas também atenuaria o risco de desenvolver diabetes, e assim consequentemente diminuiria o risco de doença cardíaca.

• Pioglitazona

Os receptores ativados por proliferadores de peroxissomos gama (PPAR-γ) são um grupo de proteínas que regulam a diferenciação e função dos adipócitos, o metabolismo lipídico e a inflamação. As glitazonas são ativadores seletivos do PPAR-γ e a pioglitazona é um potente sensibilizador da insulina atualmente licenciado para o tratamento do DM2. Embora existam efeitos colaterais bem reconhecidos, como um leve aumento no peso corporal (especialmente nos depósitos de gordura subcutânea), retenção de líquidos (edema e insuficiência cardíaca) e um aumento nas fraturas de fragilidade, também existem muitos benefícios além de seu efeito muito duradouro na redução das concentrações plasmáticas de glicose em pessoas com DM2.

Uma vez que a NAFLD aumenta independentemente o risco de DM2 incidente em cerca de 2,2 vezes e a pioglitazona diminui esse risco indivíduos com pré-diabetes, é razoável supor que a o fármaco também possa diminuir o risco de DM2 incidente em pacientes com a doença hepática. Além disso, a NAFLD aumenta o risco de hipertensão, um fator de risco reconhecido para DCV, e a pioglitazona reduziu a pressão arterial.

Em um ensaio clínico randomizado, o uso de pioglitazona também foi associado a uma diminuição de 28% no infarto do miocárdio e redução de 47% no acidente vascular cerebral isquêmico. Em apoio a esses achados, uma meta-análise de 19 ensaios clínicos randomizados envolvendo cerca de 16.500 pacientes mostrou uma estimativa resumida de uma diminuição de 18% no composto de mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (HR 0,82; IC 95% 0,72 a 0,94) com o tratamento com pioglitazona. Evidências recentes também mostraram que o fármaco diminuiu o risco de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio em pacientes sem DM2.

O tratamento com pioglitazona foi testado em vários ensaios clínicos randomizados controlados por placebo em pacientes com esteatohepatite não alcoólica (EHNA) confirmada por biópsia. Resultou em melhora nos aspectos histológicos da NAFLD e resolução da doença em aproximadamente 50% dos pacientes, independentemente do status de diabetes. Interessantemente, uma meta-análise demonstrou que o fármaco melhorou a fibrose avançada na EHNA, mesmo em pacientes sem diabetes.

• Estatinas

Estudos demonstraram o uso de estatinas na melhora da EHNA. Dados limitados também relataram como o uso desses afeta a microbiota intestinal. Em um estudo que utilizou modelos de camundongos de obesidade induzida por dieta rica em gordura, a associação entre microbiota intestinal e respostas imunes foi investigada. Tanto a atorvastatina quanto a rosuvastatina aumentaram a abundância dos gêneros Bacteroides, Butyricimonas e Mucispirillum. A abundância desses gêneros foi correlacionada com a resposta inflamatória, incluindo os níveis de IL-1β e fator de crescimento transformador-β1 no íleo. Além disso, um estudo piloto em indivíduos com dislipidemia mostrou que 4-8 semanas de tratamento com rosuvastatina alteraram significativamente a microbiota intestinal e a abundância de taxa bacterianas específicas, o que foi correlacionado com a resposta de redução de LDL-colesterol do medicamento. No estudo, tanto Firmicutes quanto Fusobacteria estavam inversamente associadas com concentrações plasmáticas de LDL-colesterol, enquanto Cyanobacteria e Lentisphaerae estavam positivamente associadas com concentrações de LDL-colesterol.

Uma recente Declaração de Painel de Especialistas concluiu que as evidências não eram suficientemente boas para recomendar o tratamento com estatinas especificamente para tratar a doença hepática na NAFLD.

Atualmente, as diretrizes da American College of Cardiology/American Heart Association para prevenção primária de DCV recomendaram o uso de estatinas como tratamento de primeira linha em pacientes com concentrações plasmáticas aumentadas de LDL-colesterol (LDL-colesterol ≥5 mmol/L); aqueles com T2DM, com idade entre 40 e 75 anos; e aqueles determinados como tendo risco de DCV "suficiente".

• Metformina e outros agentes antidiabéticos mais recentes

A metformina representa a escolha de primeira linha para o tratamento do DM2 em todo o mundo, no entanto, atualmente não é recomendada como tratamento específico para a NAFLD ou EHNA, independentemente do status de diabetes. Até o momento, persiste a incerteza sobre se a fármaco reduz o risco de eventos cardiovasculares maiores. No entanto, alguns estudos sugeriram que a substância foi capaz de reduzir o risco de desenvolvimento de alguns tipos de câncer, especialmente o carcinoma hepatocelular (HCC).

Ademais, o tratamento com metformina demonstrou efeitos favoráveis na microbiota intestinal. Aumentou a diversidade microbiana, especificamente, a de Akkermansia muciniphila, que degrada mucina, bem como vários microrganismos produtores de ácidos graxos de cadeia curta, aumentando os níveis de butirato e propionato, que estão envolvidos tanto na homeostase da glicose quanto na manutenção da integridade epitelial colônica.

Assim como acontece com a metformina, não existem dados robustos de ensaios clínicos randomizados com desfechos hepáticos sobre a eficácia do uso dos novos agentes antidiabéticos, como os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) ou os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2) no tratamento da NAFLD ou EHNA. Entre esses, os segundos parecem exercer os efeitos benéficos mais promissores. Uma revisão sistemática examinou a eficácia de fármacos antidiabéticos em pacientes com NAFLD comprovada por biópsia ou definida por imagem, com ou sem diabetes tipo 2 (T2DM), apoiou a capacidade dos agonistas do receptor do GLP-1 de reduzir os níveis séricos de enzimas hepáticas e melhorar a NAFLD. Em particular, em um ensaio clínico de fase 2 envolvendo 55 pacientes obesos do Reino Unido com NASH comprovada por biópsia, foi demonstrado que os pacientes randomizados para receber liraglutida 1,8 mg/dia por 48 semanas apresentaram uma maior resolução histológica da NASH e melhorias significativas nos escores histológicos individuais de NASH em comparação com aqueles que receberam placebo. Os autores sugeriram que os efeitos benéficos da liraglutida nos desfechos hepáticos histológicos foram devidos tanto ao seu efeito hepático direto quanto à perda de peso concomitante, já que esse fármaco é um tratamento potente para promover a perda de peso. É importante destacar que a liraglutida e outros agonistas do GLP-1 de longa duração também mostraram reduzir o risco de eventos adversos cardiovasculares e renais em pacientes com T2DM.

Uma revisão sistemática também apoiou a possibilidade de que os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2) possam melhorar o conteúdo de gordura no fígado e as enzimas hepáticas séricas. No entanto, a maioria dos ensaios randomizados que testaram esses novos medicamentos foram pequenos e com um curto período de acompanhamento. Além disso, também há dados limitados sobre os efeitos dessa classe farmacológica na microbiota intestinal. Os inibidores do SGLT-2 têm demonstrado consistentemente reduzir o risco de eventos cardiovasculares graves, insuficiência cardíaca e resultados renais em pacientes com diabetes tipo 2 (T2DM). Além disso, entre os pacientes com insuficiência cardíaca sistólica, o risco de piora da insuficiência cardíaca ou mortalidade cardiovascular foi menor entre aqueles que receberam o inibidor do SGLT-2 dapagliflozina do que o grupo placebo, independentemente da presença ou ausência de T2DM.

• Ácido obeticólico e outros medicamentos

O ácido obeticólico é um agonista seletivo do receptor X ativado pelo farnesoide que regula o metabolismo dos ácidos biliares e lipídios. Na dose de 25 mg/dia, proporcionou melhorias significativas na histologia hepática em um ensaio clínico de fase 2 e 3. Ademais, foi associado a uma leve diminuição no peso corporal. No entanto, causou aumentos marcantes nos níveis plasmáticos de LDL-colesterol (um aumento de quase 40 mg/dL) dentro de 1 mês de tratamento.

 Recentemente, sugeriu-se que o ácido obeticólico também pode modificar a microbiota intestinal. Em um estudo, o tratamento com antibiótico (que removeu bactérias comensais normais) atenuou o efeito desse fármaco em camundongos.

Em um ensaio clínico de duas fases, um tratamento de 1 ano com elafibrano a 120 mg/dia (ou seja, um agonista duplo do receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma [PPAR]-α e PPAR-δ) foi significativamente associado a uma taxa maior de resolução da NASH do que ocorreu no grupo placebo. O elafibrano também melhorou os níveis plasmáticos de LDL-colesterol, triglicerídeos e glicose. É incerto se o elafibrano modifica o microbioma intestinal, e ensaios clínicos de fase 3 de longo prazo também são necessários para confirmar os efeitos positivos do elafibrano no fígado na NASH.