Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile é um bacilo Gram positivo anaeróbio, formador de esporos, descrito pela primeira vez em 1935 a partir das fezes de neonatos saudáveis.  Inicialmente foi denominado como Bacillus difficile, pois era difícil de isolar, e com o tempo, este patógeno também se tornou difícil de tratar e controlar.

A maioria das bactérias C. difficile secretam toxina A e toxina B. A presença da segunda parece ser a causa principal de diarreia e é suficiente para induzir a doença, enquanto outros fatores de virulência, como toxina binária, proteína da capa superficial e formação de biopelícula podem contribuir para a colonização, transmissão ou severidade da doença.

C. difficile aumentou até se converter em uma das principais causas de infecções associadas a atenção sanitária entre as populações adultas dos Estados Unidos, o que deu lugar a uma estimação de meio milhão de casos atribuídos a cada ano.

A infecção por C. difficile (ICD) prolonga a internação e aumenta os gastos sanitários. Os centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA a identificaram como uma ameaça urgente, incluindo como um dos 5 principais patógenos resistentes aos medicamentos que necessitam uma ação agressiva.

Embora a ICD seja mais comum e tenda a ser mais grave em idosos, a sua carga em crianças também é significativa. Atualmente, é a causa infecciosa mais importante de diarreia pediátrica associada a antibióticos, contribuindo para aproximadamente 20.000 infecções nos Estados Unidos a cada ano. As taxas de ICD em crianças aumentaram nas últimas três décadas e a taxa de hospitalizações por lesões resultantes ou complicadas da bactéria aumentaram 57% entre 1997 e 2006.

A Infectious Diseases Society of America (IDSA) e a Society for Health Epidemiology of America (SHEA) atualizaram as diretrizes de prática clínica da ICD em 2017, incluindo, pela primeira vez, recomendações específicas sobre diagnóstico e considerações terapêuticas em crianças. No entanto, a compreensão da infecção nesses pacientes continuou a crescer desde a publicação destas diretrizes. Por isso, Shirley e colaboradores (2023) atualizaram as recomendações relacionadas à epidemiologia, diagnóstico e tratamento da ICD em crianças, concentrando-se principalmente nos avanços dos últimos 5 anos.

> Incidência e prevalência

A incidência de ICD como causa de diarreia em crianças tem aumentado ao longo do tempo, embora a magnitude exata deste problema seja difícil de quantificar dadas as limitações diagnósticas.

A infecção é pode ser associada aos cuidados de saúde (iniciada após a hospitalização) ou à comunidade. A primeira é mais comum em adultos, enquanto a segunda, em crianças, no entanto, as taxas de ICD associadas à comunidade aumentaram em ambas as populações.

A vigilância populacional conduzida pelo Programa de Infecções Emergentes do CDC estima que a incidência de ICD associada à comunidade em crianças chegou a 25,8 casos por 100.000 em 2019, representando 75% dos casos, em comparação com 9,0 por 100.000 casos notificados como relacionados com cuidados de saúde.

> Idade

A prevalência de detecção de C. difficile nas fezes das crianças variam segundo a idade.

Os bebês têm uma alta frequência de portadores assintomáticos, excedendo 40% no primeiro ano. A colonização, que começa logo após o nascimento, atinge o pico entre 6 e 12 meses de idade.

A frequência permanece tão elevada como 22% em crianças pequenas de 1 a 2 anos de idade antes de diminuir para taxas próximas às observadas em adultos saudáveis ​​de 1% a 3%. Esta descoberta foi consistente mesmo em ambientes com recursos limitados, onde a detecção de C. difficile também é prevalente durante o primeiro ano de vida, diminuindo depois durante o segundo ano de vida, embora a incidência cumulativa varie dependendo do país.

Por razões desconhecidas, os bebês parecem estar quase universalmente protegidos de doenças clínicas, apesar destas elevadas taxas de colonização, mesmo na presença de estirpes produtoras de toxinas. Apenas são relatados casos raros de ICD em bebês, mas outras causas relacionadas com a idade, como a enterocolite necrosante, podem estar em jogo.

Uma razão popularmente dada para que os bebês não desenvolvam diarreia por ICD é a falta de expressão de receptores para a ligação da toxina C. difficile, com base em dados limitados de animais do intestino de coelhos recém-nascidos; no entanto, é necessária uma corroboração adicional em humanos para fundamentar esta observação. Embora também seja improvável que a proteção através da transferência transplacentária passiva de anticorpos maternos seja a explicação, a colonização pode ser importante para a proteção adquirida mais tarde na vida, uma vez que a imunização natural contra as toxinas A e B parece ocorrer após a colonização, independentemente do método de alimentação, embora a durabilidade desta proteção seja desconhecida;

Além da infância, outras populações pediátricas específicas estão predispostas a taxas mais elevadas de colonização, incluindo aquelas com doença inflamatória intestinal, fibrose cística e cancro, bem como receptores de transplantes. Até um quarto das crianças hospitalizadas pode ser colonizada de forma assintomática e um terço ou mais dos pacientes oncológicos pediátricos podem ter colonização por C. difficile na admissão.

Nestes grupos etários mais avançados, a colonização serve como fator de risco para infecções subsequentes, uma vez que a ICD é mais comum em crianças com condições médicas crônicas. Por exemplo, quase todos os isolados clínicos de pacientes oncológicos pediátricos diagnosticados com ICD durante a hospitalização eram idênticos aos isolados da admissão inicial por análise de eletroforese em gel de campo pulsado; A ressalva aqui é que a diarreia em crianças com câncer pode ser multifatorial e nem sempre é possível distinguir clinicamente a etologia primária.

> Fatores de risco

A exposição a antibióticos é o fator predisposto mais importante para o desenvolvimento da ICD.

A diarreia em geral é um efeito colateral comum dos antibióticos, ocorrendo em mais de um terço dos pacientes que os recebem, com mecanismos contribuintes como o efeito osmótico e a promotilidade. Esses fármacos podem predispor especificamente à ICD através de alterações na composição microbiana intestinal e no metabolismo, uma condição frequentemente referida como disbiose.

Através de interações complexas, a comunidade microbiana intestinal distorcida pode promover seletivamente a sobrevivência de C. difficile. Por exemplo, os enterococos são altamente abundantes nas fezes de crianças com ICD. Podem produzir aminoácidos fermentáveis, como leucina e ornitina, ao mesmo tempo que esgotam a arginina, levando a alterações metabólicas no intestino que podem promover ainda mais a infecção.

Qualquer classe de antibiótico pode potencialmente predispor à ICD e o início pode ocorrer alguns dias ou semanas após a exposição. Em particular, cefalosporinas de terceira geração, clindamicina, fluoroquinolonas e amoxicilina-clavulanato estão fortemente associadas. Vários outros fatores predisponentes à ICD são descritos, incluindo administração de inibidores da bomba de prótons, alimentação por sonda, exposição a cuidados médicos.

Uma vez que a ICD está principalmente associada à comunidade em crianças, a atenção recente centrou-se na identificação de fatores de risco para este cenário. Em um grande estudo de caso-controle conduzido pelo sistema Kaiser-Permanente, os fatores de risco para ICD associada à comunidade em crianças incluíram etnia não hispânica, exposição a antibióticos como amoxicilina-clavulanato, cefalosporinas ou clindamicina nas últimas 12 semanas, um teste anterior positivo para C. difficile nos últimos 6 meses e um aumento nas consultas de saúde no último ano.

Contudo, os fatores de risco tradicionais podem nem sempre estar presentes; 13,6% das crianças não tinham um fator de risco identificável noutro estudo de caso-controlo multicêntrico de crianças mais novas com ICD associada à comunidade.

> Transmissão

A transmissão de C. difficile ocorre por via fecal-oral através da ingestão de esporos, incluindo o contato com superfícies contaminadas no ambiente.

A sequenciação completa do genoma indica que a transmissão do C. difficile entre crianças sintomáticas em ambientes de saúde pode ser menos comum do que em populações adultas. Apenas cerca de 12% dos eventos de transmissão associados aos cuidados de saúde poderiam estar relacionados com outro paciente sintomático numa unidade médica que implementou o isolamento de contato para todos os pacientes com diarreia.

Muitas crianças com ICD associada aos cuidados de saúde já estão colonizadas com C. difficile no momento da admissão. Bebês, crianças pequenas e contatos domiciliares com ICD ativa podem servir como fontes potenciais de exposição à bactéria. A possível transmissão por animais de estimação também foi implicada.

C. difficile causa um amplo espectro de gravidade da doença, desde sintomas assintomáticos até colite com risco de vida.

Acredita-se que a diarreia seja devida principalmente à citotoxicidade e inflamação epitelial intestinal mediada por toxinas. A maioria das crianças sintomáticas terá diarreia leve a moderada.

A ICD grave, definida por leucocitose (≥ 15.000 células/mm³) ou insuficiência renal (creatinina sérica >1,5 mg/dl) em adultos, é mal definida em crianças, exigindo julgamento clínico para o diagnóstico. As complicações graves da ICD na população pediátrica incluem o desenvolvimento de colite pseudomembranosa, pneumatose intestinal, megacólon tóxico, perfuração, peritonite e choque com falência multissistêmica.

A ICD grave é menos comum em crianças do que em adultos, mas ocorre, e até 8% a desenvolverão. De acordo com outras estimativas, 0,1% a 1,2% podem necessitar de colectomia e mortalidade por todas as causas em crianças com ICD é de aproximadamente 2% a 4%.

Os achados de imagem e endoscópicos da ICD são inespecíficos. A doença em crianças geralmente é ceco-colônica ou colônica. Em casos graves, as imagens abdominais podem mostrar espessamento da parede do cólon, dilatação do cólon ou ar livre no caso de perfuração.

A ICD recorrente (ICDr) é tão comum em crianças como em adultos, ocorrendo em cerca de 20% a 30% dos casos, apesar do tratamento. A recorrência é definida como o novo aparecimento de sintomas de ICD, com um teste laboratorial específico positivo para C. difficile após um episódio incidente nas 2 a 8 semanas anteriores.

A disbiose contínua perpetua a sobrevivência e a proliferação de C. difficile, levando à recidiva ou reinfecção. Os fatores de risco para a recorrência incluem a presença de comorbilidades como cancro, DII, dependência de tecnologia médica, cirurgia recente e exposição a antibióticos.

O risco de episódios recorrentes adicionais aumenta com cada recorrência. Curiosamente, descobriu-se que quase um quarto das crianças encaminhadas para transplante de microbiota fecal (FMT) devido a rCDI numa instituição tinham um diagnóstico alternativo, como obstipação, diarreia por transbordamento ou doença inflamatória intestinal, destacando a necessidade de considerar cuidadosamente causas alternativas de fezes amolecidas recorrentes quando confrontado com este dilema.

O diagnóstico de ICD em crianças é um desafio e a detecção nem sempre equivale ao diagnóstico

Existem vários testes diagnósticos comerciais disponíveis que detectam a presença do organismo C. difficile ou produção de toxinas, mas cada um tem limitações e não existe um padrão ouro. Os que detectam o organismo, como os de amplificação de ácidos nucleicos (NAATs), são muito sensíveis, mas não distinguem a colonização da infecção. Os que detectam toxinas, como os imunoensaios enzimáticos, são mais específicos, mas carecem de sensibilidade suficiente para o diagnóstico.

A detecção de toxinas não se correlaciona com a gravidade dos sintomas em crianças, nem a concentração de toxinas nas fezes distingue de forma confiável o transporte da infecção. Um estudo prospectivo de crianças assintomáticas com câncer, fibrose cística ou DII em que 21% foram colonizadas com C. difficile mostrou que a detecção de toxinas não diferiu em comparação com uma coorte de crianças com ICD sintomática.

Portanto, a interpretação correta dos resultados dos testes de C. difficile requer uma consideração cuidadosa dos fatores do paciente. As consequências da má interpretação incluem exposição desnecessária a antibióticos, possíveis efeitos adversos aos medicamentos e atraso no diagnóstico da verdadeira causa da diarreia.

A adesão a várias estratégias de gestão diagnóstica pode melhorar ainda mais o valor preditivo dos testes. Primeiro, as fezes diarreicas devem preferencialmente ser colhidas apenas de pacientes com diarreia inexplicada e de início recente, definida como 3 ou mais fezes não formadas num período de 24 horas. Em segundo lugar, esses devem ser evitados quando uma causa mais provável de diarreia, como o uso de laxantes, for evidente.

Seguindo um raciocínio semelhante, outras causas mais prováveis ​​de diarreia devem ser avaliadas antes de testar crianças com menos de 2 anos, e os esses devem geralmente ser evitados em crianças com menos de 1 ano, dada a elevada taxa de colonização assintomática nestas faixas etárias. Numa investigação multicêntrica de crianças menores de 2 anos, a detecção de C. difficile pela reação em cadeia da polimerase foi duas vezes mais comum em crianças assintomáticas (28%) do que naquelas que apresentavam gastroenterite aguda (14%), exemplificando o valor de incorporar a idade estratificação na abordagem. Terceiro, o transporte prolongado pode ocorrer apesar do tratamento, portanto, repetir o teste para verificar a cura não é útil.

A abordagem diagnóstica recomendada evoluiu ao longo do tempo, desde ensaios baseados em toxinas até testes baseados em NAAT e, atualmente, testes em várias etapas. Como abordagem de melhor desempenho para o diagnóstico, as diretrizes IDSA e SHEA de 2017 recomendaram o uso de um teste de toxinas nas fezes como parte de um algoritmo de duas etapas, a menos que as instituições tenham desenvolvido outros critérios clínicos e laboratoriais acordados para apresentação. a detecção de C. difficile toxigênico apenas pelo NAAT é considerada aceitável.

Mais recentemente, em 2021, o Colégio Americano de Gastroenterologistas desenvolveu diretrizes para o tratamento preferencial de ICD em adultos, que são semelhantes, mas ligeiramente diferentes, das diretrizes IDSA e SHEA de 2017, recomendando o uso de algoritmos de teste que incluem um teste altamente sensível e específico para distinguir a colonização da infecção ativa. Apesar destas diretrizes, as práticas de testes para o diagnóstico de C. difficile em crianças variam consideravelmente, sugerindo que existem outras oportunidades para melhorar o diagnóstico.

Com a crescente popularidade, o uso de múltiplos painéis de reação em cadeia da polimerase gastrointestinal que incluem alvos de C. difficile pode aumentar involuntariamente os testes inadequados, portanto, alguns laboratórios preferem suprimir os resultados de C. difficile do painel, a menos que especificamente solicitado, como outra forma de limitar o excesso de testes em populações com baixa prevalência de ICD.

A busca por novos biomarcadores nas fezes para melhorar o diagnóstico é uma necessidade constante e premente.

O manejo da ICD é determinado pelo número e gravidade dos episódios. As crianças que não responde ao tratamento dirigido dentro dos 5 dias devem ser reavaliados por outras causas. Atualmente não há testes suficientes para apoiar o uso de probióticos como alternativa a terapia com antimicrobianos para o tratamento da infecção.

> Primeiro episódio

Para crianças sintomáticas, o tratamento inicial deve incluir a descontinuação do antibiótico provocador, quando possível, para limitar futuras perturbações microbianas intestinais.

As terapias antimicrobianas atuais direcionadas contra o episódio inicial de ICD de gravidade leve ou moderada incluem metronidazol e vancomicina oral.

O primeiro, que tem sido o tratamento primário para ICD pediátrica, foi removido como opção de primeira linha recomendada para adultos nas diretrizes IDSA e SHEA de 2017.

A vancomicina e a fidaxomicina são atualmente recomendadas como terapias de primeira linha preferidas em adultos com base nas suas melhores taxas de cura clínica e menor risco de recorrência.

Naquela época, faltavam dados de alta qualidade para apoiar as recomendações das diretrizes de tratamento em crianças. No entanto, foram observadas mudanças pós-diretrizes na prática de prescrição com diminuição do uso de metronidazol e aumento do uso de vancomicina oral em crianças com ICD.

Um estudo retrospectivo e comparativo de efetividade de 192 crianças hospitalizadas com ICD não grave mostrou que aquelas tratadas com vancomicina tiveram resolução mais precoce dos sintomas (86,3%) em comparação com aquelas tratadas com metronidazol (71,1%) diariamente, enquanto a recorrência foi semelhante.

No estudo SUNSHINE, 142 crianças com ICD foram estratificadas por idade e randomizadas para receber fidaxomicina ou vancomicina oral por 10 dias. As crianças tinham que ter resultados negativos nos testes de rotavírus para serem elegíveis, e aquelas com DII foram excluídas. Não houve diferença na resposta clínica no final do tratamento. No entanto, aos 30 dias, a taxa de resposta sustentada foi maior com fidaxomcina (68%) do que com vancomicina (50%), com uma diferença de tratamento ajustada de 18,8% (intervalo de confiança de 95%: 1,5% –35,3%).

Foram incluídas crianças com menos de 2 anos de idade, pelo que não está claro se outras etiologias contribuíram para a diarreia em participantes mais jovens. Independentemente disso, com base nestes resultados positivos, em 2020 a Food and Drug Administration (FDA) expandiu a aprovação da fidaxomicina para o tratamento de ICD para incluir crianças com 6 meses de idade ou mais.

Com base em dados limitados extrapolados do tratamento de adultos, as crianças com doença mais grave são tratadas com vancomicina oral, que pode ser administrada através de um tubo de alimentação gástrica em crianças entubadas. O metronidazol intravenoso é frequentemente adicionado, embora não esteja claro se as concentrações colônicas de metronidazol são adequadas nesta situação. Não existem tratamentos ideais para doenças fulminantes.

Quando surgem complicações, como hipotensão, choque, íleo ou megacólon tóxico, múltiplas intervenções são instituídas simultaneamente na esperança de melhorar os resultados. Quando o íleo está presente, pode-se tentar a administração de vancomicina por meio de enema de retenção. A intervenção cirúrgica, na forma de ileostomia poupadora de órgãos ou colectomia mais invasiva ou FMT, são outras considerações.

Estudos adicionais são necessários para melhorar os resultados na doença grave.

> ICD recorrente

Para a primeira recorrência, as diretrizes IDSA e SHEA de 2017 recomendaram o retratamento com metronidazol oral ou vancomicina em crianças. Um regime de redução gradual ou um curso de vancomicina seguido de rifaximina pode ser indicado para uma segunda recorrência ou subsequente.

A profilaxia secundária com vancomicina oral durante o tratamento com antibióticos sistêmicos pode reduzir o risco de ICD recorrente em pacientes pediátricos de alto risco. O bezlotoxumabe, um anticorpo monoclonal antitoxina B, é atualmente recomendado, proporcionando uma redução modesta do risco em adultos com alta probabilidade de recorrência.

A FMT, que envolve a transferência de fezes de um doador saudável para o trato gastrointestinal de um receptor com rCDI, ganhou popularidade como uma forma potencial de restaurar a composição microbiana intestinal alterada.  Numa grande revisão retrospectiva do FMT em 335 pacientes realizada em 18 centros pediátricos entre 2014 e 2017, 81% das crianças foram tratadas com sucesso, aumentando para 87% com repetição da transferência. Os preditores de um resultado bem-sucedido incluíram o uso de fezes frescas de doadores em vez de fezes congeladas, administração endoscópica, ausência de sonda de alimentação e menos recorrências de CDI antes do FMT.

Pouco mais de 5% experimentaram efeitos adversos relacionados à FMT, incluindo diarreia, dor e distensão abdominal. Apesar destes resultados globais encorajadores, as consequências não intencionais a longo prazo da transferência em crianças permanecem desconhecidas. As alterações no microbioma têm sido implicadas na contribuição para doenças autoimunes, metabólicas e psiquiátricas, pelo que qualquer tratamento que envolva alterações no microbioma numa idade tão jovem justifica uma investigação mais aprofundada a longo prazo.

A prevenção da ICD é um objetivo importante para proteger as crianças e limitar os custos de saúde. Na ausência de uma vacina segura e eficaz, as estratégias de prevenção baseiam-se numa abordagem dupla de prevenção da propagação de esporos de C. difficile e de fatores que promovem a progressão para a doença.

> Prevenção da transmissão

Nos ambientes de saúde, a atenção às práticas de controlo de infecções e à limpeza das instalações pode ajudar a limitar a propagação do C. difficile. Como os desinfetantes para as mãos à base de álcool não inativam os esporos, recomenda-se uma higiene meticulosa das mãos com água e sabão após cuidar de um paciente com ICD.

O isolamento de contato inclui uso de luvas e jalecos pelos profissionais de saúde, com uso exclusivo dos quartos individuais dos pacientes, quando disponíveis.

Modelos simulados por computador sugeriram que o rastreio de crianças assintomáticas no momento da admissão pode diminuir a ICD de início hospitalar em 28,5%, mas a incorporação do rastreio universal como parte de um pacote multi-intervenção pode ser logisticamente proibitiva para algumas instituições, dadas as elevadas taxas de colonização em algumas instituições pediátricas e populações, juntamente com a escassez de leitos pediátricos.

Como os esporos permanecem resistentes no ambiente e sobrevivem durante meses ou mais, recomenda-se a limpeza ambiental com desinfectantes esporicidas aprovados, uma vez que permanecer num quarto de hospital anteriormente ocupado por um paciente com ICD aumenta o risco para o ocupante atual. A desinfecção com luz ultravioleta tornou-se uma medida complementar amplamente utilizada e promissora.

O Comitê de Doenças Infecciosas da Academia Americana de Pediatria aconselha a exclusão de crianças com ICD das creches até que as fezes estejam contidas na fralda ou a criança esteja continente e a frequência das fezes não seja superior a 2 evacuações acima da frequência normal.

> Prevenção de doenças

A exposição a antibióticos é o fator de risco modificável mais importante para o desenvolvimento de ICD.

Os programas de administração de antibióticos que visam reduzir o uso inadequado em adultos demonstraram ser úteis na redução das taxas de ICD, mas são necessários dados comparáveis ​​em crianças. Esforços de administração de antibióticos também são necessários em ambiente ambulatorial, considerando que pelo menos 30% dos antibióticos ambulatoriais prescrições são desnecessárias.

Os probióticos têm sido usados ​​como medida preventiva para C. difficile, na tentativa de restaurar algumas das perturbações microbianas causadas pelos antibióticos, cujo benefício ainda é debatido. Uma grande revisão sistemática relatou que o risco de ICD foi reduzido em 60% com probióticos. Em contraste, num ensaio recente com crianças hospitalizadas que receberam antibióticos e que foram randomizadas para receber Lactobacillus reuteri (2 × 10⁸ UFC) ou placebo duas vezes ao dia durante o tratamento antimicrobiano, não foi encontrada diferença na prevenção da diarreia associada aos antibióticos.

A grande heterogeneidade nas formulações, doses e momento ideal lança incerteza sobre a generalização dos probióticos para a prevenção da ICD. As diretrizes IDSA e SHEA de 2017 afirmaram que não há evidências suficientes neste momento para recomendar seu uso para a prevenção primária de ICD. Os probióticos são geralmente bem tolerados, embora seja necessária cautela com o uso em pacientes gravemente imunocomprometidos ou debilitados e, se usados, o custo para as famílias também deve ser levado em conta.

Outras novas abordagens preventivas destinadas a promover a resistência à colonização através da ligação a antibióticos administrados concomitantemente, tais como carvão ativado e b-lactamase ribaxamase oral, estão a ser exploradas. A demonstração de proteção contra doenças por anticorpos contra a toxina apoia as alegações. para desenvolver uma vacina, mas tanto os candidatos baseados em toxinas como os não baseados em toxinas estão muito longe de serem utilizados em crianças.