A síndrome do intestino irritável (SII) é um transtorno comum que afeta aproximadamente 11% da população mundial.

É definido pela presença de dor abdominal recorrente associada com a defecação ou uma mudança nos hábitos intestinais. O seu diagnóstico baseia-se no histórico de sintomas utilizando Critérios de Roma IV, com mínima necessidade de testes diagnósticos.

Segundo estes critérios, os pacientes com SII podem se agrupar em um de quatro subtipos: SII com predomínio de constipação, SII com predomínio de diarreia (SII-D), SII misto, onde os padrões das fezes variam desde constipação até a diarreia, ou SII não classificado.

 A SII-D representa aproximadamente um terço de todos os casos. Além dos sintomas cardinais, que incluem diarreia e dor abdominal, existem muitos outros, como urgência fecal e inchaço.

Os pacientes com SII informaram um impacto significativo em sua produtividade laboral, manejo do tempo e participação nas atividades sociais devido a seus sintomas. A SII também se associa com condições comórbidas como ansiedade, estresse e depressão.

Crê-se que a patogênese da SII é multifatorial, que implica hipersensibilidade visceral, motilidade intestinal anormal e desregulação do eixo cérebro-intestino, entre outros fatores. Os fatores etiológicos potenciais mais novos incluem a disbiose e o supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SCBID), que também pode causar dor abdominal, inchaço, flatulências e fezes moles.

Demostrou-se que o tratamento com antibióticos alivia os sintomas associados com SCBID, assim como o SII. A primeira pode ser diagnosticada mediante teste de hidrogênio exalado.

Atualmente, as opções de tratamento são limitadas para os pacientes com SII-D, e a natureza heterogênea desta condição apresenta um desafio no manejo da ampla gama dos sintomas observados. As guias publicadas recentemente pela Associação Canadense de Gastroenterologia (ACG) destacaram que os pacientes com SII podem beneficiar-se de uma abordagem individualizada e de múltiplas fretes, que inclui modificações dietéticas e terapia psicológicas e farmacológicas.

Por isso, Andrews e Bradette (2020) descreveram as opções de tratamento disponíveis e futuras para a SII-D no Canadá, com especial atenção a eluxadolina e a rifaximina.

O tratamento dos sintomas de SII-D implica modificações do estilo de vida e a dieta, terapias sem receita e medicamentos com receita. Não existe um protocolo definido. Muitos dos regimes de tratamento se associam com um controle inadequado dos sintomas de SII, que podem levar a mudança de tratamento, a interrupção do uso de terapias concomitantes.

> Terapias Psicológicas: A SII-D se associa com uma alta carga de doença e baixa qualidade de vida, que pode ser abordada com intervenções psicológicas. A derivação ao tratamento psicológico pode recomendar-se como parte de uma abordagem multidisciplinar para controlar os sintomas da SII. Evidências sugeriram que essas, particularmente as terapias cognitivas condutais e a hipnoterapia podem ser eficazes.

> Terapias sem prescrição: Inclui loperamida, probióticos e óleo de menta. O primeiro reduz o trânsito colônico, a urgência e consistência das fezes. No entanto, a qualidade geral da evidência para o uso de loperamida no tratamento de SII é muito baixa. As guias da ACG também sugeriram que, embora a loperamida seja um antidiarreico eficaz, não há evidência suficiente para recomendá-lo para o alívio dos sintomas globais de SII.

Os probióticos são microrganismos vivos que podem trazer benefícios para a saúde. Parecem eficazes para reduzir pontuações globais de sintomas de SII ou dor abdominal, inchaço e de flatulência, embora a qualidade da evidência também seja considerada baixa, particularmente devido a heterogeneidade significativa entre os estudos e o uso de diferentes probióticos entre os estudos.

O óleo de menta é uma intervenção de custo relativamente baixo que demostrou resultados consistentemente favoráveis na melhora dos sintomas de SII, e as guias ACG sugeriram condicionalmente oferecê-lo como opção de tratamento.

Recentemente, entrou no mercado duas novas opções de tratamento de SII-D no Canadá. Eluxadolina é um novo agonista dos receptores opioides µ e antagonista de receptores opioides δ administrado por via oral duas vezes ao dia em uma dose de 100 mg. A ACG fez uma sugestão condicional a favor desse para o tratamento dos sintomas de SII-D.

Rifaximina é um antibiótico de amplo espectro minimamente absorvido derivado de rifamicina administrado por via oral três vezes ao dia em uma dose de 550 mg por um total de 14 dias. As recentes atualizadas guias ACG não fizeram recomendações (nem a favor e nem contra) de oferecer um ciclo de terapia com o fármaco aos pacientes com SII-D.

Ensaios de fase 2 e 3

Um estudo de fase 2 recrutou 807 pacientes que preenchiam os critérios de Roma III para SII-D e foram randomizados para receber placebo ou eluxadolina 5, 25, 100 ou 200 mg duas vezes ao dia durante 12 semanas. Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com eluxadolina 25 mg ou 200 mg atendeu aos critérios de resposta composta primária na semana 4 e na semana 12 em comparação com o placebo. Após 12 semanas, os pacientes que receberam eluxadolina 100 mg ou 200 mg tiveram maiores melhorias na frequência das fezes, urgência, escores globais de sintomas da SII, escores de gravidade da SII, alívio adequado e escores de qualidade de vida.

Dois ensaios de fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo incluíram 2.428 pacientes com SII-D que atendiam aos critérios de Roma III para receber placebo ou eluxadolina 75 ou 100 mg duas vezes ao dia. O objetivo primário de eficácia de ambos os ensaios foi uma melhoria simultânea da dor abdominal e da consistência das fezes, avaliada às 12 e 26 semanas de tratamento. Os dados demonstraram que uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo da eluxadolina eram respondedores compostos em comparação com o grupo do placebo. As melhorias nos sintomas foram evidentes na primeira semana de tratamento em pacientes que receberam eluxadolina e foram mantidas durante todo o período de 26 semanas.

Uma proporção significativamente maior de pacientes que receberam qualquer uma das doses de eluxadolina respondeu com consistência das fezes na semana 12. O fármaco também foi eficaz em termos de número de dias sem urgência, frequência e distensão abdominal, com uma redução significativa nestes resultados em comparação com o placebo. Uma proporção maior de pacientes que receberam eluxadolina respondeu aos sintomas gerais da SII e uma proporção significativamente maior de pacientes respondeu adequadamente ao alívio em ambos os ensaios clínicos de fase 3. A eluxadolina demonstrou eficácia desde a primeira semana de tratamento e uma resposta sustentada até 6 meses.

Teste de fase 4

A eficácia e segurança da eluxadolina foram avaliadas num ensaio de fase 4 em doentes com SII-D que relataram controlo inadequado dos sintomas com loperamida prévia. Uma proporção significativamente maior de pacientes com eluxadolina atingiu o desfecho primário composto de resposta em comparação com o placebo.

> Segurança

A eluxadolina foi bem tolerada em ensaios clínicos. Os eventos adversos (EAs) mais comuns foram constipação, dor abdominal e náusea. A pancreatite foi o EA grave (EAG) relatado com mais frequência; no entanto, a incidência global foi baixa.

Dez eventos consistentes com espasmo do esfíncter de Oddi foram relatados em pacientes que receberam eluxadolina e sete de pancreatite, todos definidos como leves, e todos os pacientes interromperam o tratamento. Nenhum caso de espasmo do esfíncter de Oddi ou pancreatite foi relatado no estudo de fase 4. A eluxadolina é contra-indicada em pacientes sem vesícula biliar ou naqueles que consomem >3 bebidas alcoólicas por dia. Os pacientes devem evitar o consumo excessivo de álcool enquanto tomam eluxadolina.

Foi relatado que a eluxadolina interage com a ciclosporina, fortes inibidores do CYP e medicamentos que causam constipação. A incidência de EAs potencialmente relacionados ao abuso (ou seja, tontura, fadiga, ansiedade etc.) foi semelhante entre o grupo placebo, grupos de tratamento com eluxadolina 75 mg e eluxadolina 100 mg, e usando a Escala Subjetiva de Retirada de Opioides, houve evidência mínima de sintomas de abstinência e nenhuma diferença significativa entre os grupos de tratamento em termos de pontuações de abstinência.

Num ensaio clínico de fase 2, 87 pacientes que preenchiam os critérios de Roma I para SII foram inscritos e designados aleatoriamente para receber rifaximina 400 mg três vezes ao dia ou placebo durante 10 dias e foram acompanhados durante 10 semanas após o tratamento. O fármaco resultou em maiores melhorias nos sintomas da SII em comparação com o placebo durante o acompanhamento de 10 semanas.

Em 2 ensaios de fase 5, duplo-cegos e controlados por placebo, 1.260 pacientes com SII sem constipação foram aleatoriamente designados para receber rifaximina 550 mg ou placebo três vezes ao dia durante 2 semanas e foram acompanhados por 10 semanas a partir de então.

Os dados agrupados demonstraram que um número significativamente maior de pacientes no grupo da rifaximina apresentou alívio adequado dos sintomas globais da SII durante as primeiras 4 semanas após o tratamento e manteve esse alívio por 2 a 12 semanas. Além disso, significativamente mais pacientes no grupo farmacológico tiveram alívio adequado do inchaço, resposta à dor abdominal e resposta à consistência das fezes.

Para investigar a necessidade de retratamento com rifaximina para resposta a longo prazo, um estudo de fase 3 randomizado, controlado por placebo, de 51 semanas, recrutou pacientes com SII sem constipação. Os pacientes que inicialmente responderam e posteriormente tiveram uma recaída dos sintomas da SII-D entraram na fase de tratamento duplo-cego.

Os pacientes foram randomizados para receber dois ciclos repetidos de tratamento com rifaximina 550 mg ou placebo três vezes ao dia durante 14 dias e foram acompanhados por 4 semanas após cada tratamento. A percentagem de respondedores durante a fase de tratamento em dupla ocultação foi significativamente mais elevada com rifaximina do que com placebo. As proporções de respondedores à dor abdominal, respondedores à prevenção de recorrência e respondedores duradouros também foram significativamente maiores com o tratamento com rifaximina do que com placebo.

> Segurança

As taxas de EAs observadas durante os ensaios clínicos foram baixas em geral e foram semelhantes entre os grupos rifaximina e placebo. Os mais comuns incluíram dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior e náusea. As incidências de EAs, SAEs e EAs relacionados a infecções foram semelhantes entre o grupo placebo e o grupo rifaximina no ensaio clínico combinado de fase 2 e fase 3. O fármaco demonstrou interações medicamentosas mínimas e conhecidas apenas aquelas que interagem significativamente com a ciclosporina.