A síndrome das pernas inquietas (SPI) é uma condição debilitante. Em 1945 foi definido como uma entidade clínica distinta caracterizado pela necessidade incontrolável de mover as pernas devido a uma sensação incomoda ou desagradável que piora durante a noite e em repouso, e se alivia temporalmente com o movimento. Atualmente, é reconhecido como uma condição comum na prática geral com opções terapêuticas baseadas na evidência e respaldadas por ensaios clínicos grandes e bem realizados.

Epidemiologia

A SPI é um transtorno sensitivomotor comum. Muitos estudos epidemiológicos respaldaram uma elevada prevalência. Estima-se que afeta até 12% dos adultos. Clinicamente, a SPI significativa, definida como uma doença moderada a grave que ocorre ao menos 2 vezes/semana, também é comum e se observa em 2,7% dos adultos. No entanto, este número não é uniforme em todos os países. Por exemplo, os estudos concordam que a SPI é mais comum na Europa (especialmente na Escandinávia) e na América do Norte do que na Ásia.

Além disso, a prevalência relatada difere entre os estudos quando um critério de gravidade é incluído. Na Austrália, os únicos dados epidemiológicos provêm do estudo Raine, no qual 3,7% dos homens e 2,2% das mulheres preencheram os critérios diagnósticos dos Critérios de Diagnóstico do Grupo Internacional de Estudo da Síndrome das Pernas Inquietas (2003) com sintomas que ocorrem ≥5 vezes/mês e envolvem desconforto moderado a grave.

O início e a gravidade aumentam com a idade, e a condição é 2 vezes mais comum em mulheres, embora os riscos sejam equivalentes entre os sexos.

A insuficiência renal que leva à diálise é um fator de risco significativo para SPI, e a presença do transtorno em pacientes em diálise está associada ao aumento da mortalidade. É digno de nota que, embora os transplantes renais revertam a SPI dentro de dias a semanas, a diálise não demonstrou melhorar significativamente a carga dos sintomas.

Fisiopatologia

A fisiopatologia subjacente da SPI ainda não é totalmente compreendida, embora, crucialmente para os pacientes, eles possam ter certeza de que não se trata de uma doença neurodegenerativa. Ocorre frequentemente em famílias com concordância entre gêmeos monozigóticos variando de 54% a 83%.

O modo de herança geralmente é autossômico dominante, especialmente em idade precoce de início. Estudos de associação em todo o genoma mostraram que mais de 20 loci estão envolvidos.

Uma característica fundamental da síndrome das pernas inquietas (SPI) é a disfunção dopaminérgica, embora, ao contrário da crença popular, não seja simplesmente um caso de deficiência dopaminérgica do sistema nervoso central, apesar da melhora relatada pelos pacientes com o uso de agentes dopaminérgicos e agonistas da dopamina.

A SPI foi associa com a deficiência de ferro relacionada com a deficiência de ferro cerebral e não com a deficiência de ferro sérico, e somente ocorre em 25-44% dos pacientes

Isto é apoiado pela descoberta de baixos níveis de ferro em amostras neuropatológicas, em imagens cerebrais de ressonância magnética e fMRI (particularmente na substância negra e no putâmen) e no líquido cefalorraquidiano (ferritina). Outras causas de anemia isoladamente (anemias não ferroprivas) não são comumente associadas à SPI.

A gravidez é frequentemente associada a SPI transitória. Os sintomas são mais comuns no terceiro trimestre e geralmente desaparecem na época do parto. É digno de nota que mais da metade dos casos relacionados à gravidez não tinham histórico de SPI, embora o desenvolvimento aumente o risco de desenvolver SPI persistente crônica.

Diagnóstico

O diagnóstico de SPI é clínico e existem critérios estabelecidos que incluem 5 características essenciais e de apoio.

A polissonografia não é utilizada de maneira rotineira, mas quando realizada pode mostrar contrações musculares repetitivas das extremidades inferiores, conhecidas como movimentos periódicos das pernas (MPP) em 70-80% dos pacientes com SPI. No entanto, os também são comuns na população geral (especialmente os ancianos), em outros transtornos do sono como a apneia obstrutiva do sono, a narcolepsia e o transtorno de conduta REM; também nos transtornos não relacionados com o sono, como a doença de Parkinson e outras.

Como transtorno sensitivomotor, o sintoma característico da SPI é a necessidade incômoda ou desagradável de mover as pernas (e em algumas circunstâncias, os braços). 

É importante sinalizar que esta sensação nem sempre é dolorosa ou incômoda e que os pacientes podem utilizar diferentes descritores para explicar os sintomas.

Investigações

É essencial solicitar tanto um hemograma completo (incluindo ferritina e saturação de transferrina), pois a deficiência de ferro pode se associar sem anemia. Deve-se solicitar eletrólitos, ureia e creatinina para excluir uma doença renal clinicamente significativa, e também um teste de gravide em mulheres pré-menopáusicas.

Se a história e o exame revelarem neuropatia, deve-se realizar uma triagem para uma causa, incluindo diabetes, hipotireoidismo e deficiências de vitaminas (B12 e ácido fólico), doenças autoimunes e abuso de álcool.

Manejo

Ambas as abordagens não farmacológicas e farmacológicas são essenciais no tratamento da SPI. A gravidade e a frequência dos sintomas devem ser estabelecidas porque isso ajuda a orientar a escolha da terapia. A SPI intermitente é comumente descrita como sintomas que ocorrem <2 vezes/semana. Em contraste, a crônica persistente ocorre, em média, pelo menos duas vezes por semana.

Para sintomas ligeiros a moderados, as abordagens não farmacológicas podem ser suficientes e limitar a necessidade de aumento da dose em doentes com SPI moderada a grave, embora a qualidade global da evidência seja baixa.

O magnésio é altamente considerado pelo público como um tratamento essencial para a SPI, mas uma revisão sistemática recente e bem conduzida não encontrou nenhuma evidência conclusiva que apoiasse a sua utilização generalizada pelo público.

Além disso, embora pareça haver uma relação potencial entre a presença e gravidade da SPI e a deficiência de vitamina D, as evidências mostraram que a sua suplementação parece ser contraditória; no entanto, isso deve ser considerado.

A reposição de ferro é essencial no tratamento da síndrome das pernas inquietas (SPI).

Por consenso, sugere-se atingir níveis de ferritina >75 g/le ou saturação de transferrina >20%. É importante medir este último porque o primeiro pode estar artificialmente elevada no contexto de uma resposta de fase aguda.

Um regime oral comum de ferro é 325 mg de sulfato ferroso (65 mg de ferro elementar) combinado com 100 a 200 mg de vitamina C para melhorar a absorção. Se a ferritina estiver próxima de 75 g/l, recomenda-se ferro intravenoso devido à correlação inversa entre a absorção oral de ferro e os níveis de ferritina. Vale ressaltar que a resposta ao ferro oral e intravenoso não é imediata e a melhora clínica pode demorar de 1 a 3 meses para chegar.

Manejo farmacológico

A levodopa associada a um inibidor da DOPA descarboxilase (carbidopa ou benserazida) é uma opção razoável para tratar sintomas intermitentes de SPI, mas não é recomendada como tratamento crônico devido ao alto risco de tolerância e agravamento da doença induzida por medicamentos. O rebote dos sintomas matinais ocorre em 20 a 35% dos pacientes que tomam esses fármacos, o que poderia ser mitigado, em parte, pela adição de formulações de liberação controlada.

Os benzodiazepínicos podem ser usados ​​em pacientes com sintomas intermitentes, particularmente em pacientes que apresentam insônia ao iniciar o sono. O clonazepam é o mais estudado de todos os agentes, embora seus efeitos hipnóticos e sedativos de longa duração possam limitar seu uso.

Os agonistas da dopamina são eficazes no tratamento da SPI crônica persistente até desconforto grave, justificando a consideração do tratamento diário. Uma vez escolhida, sugere-se tentar primeiro os ligantes alfa-2-delta, a menos que haja contraindicações significativas. Esta recomendação decorre do maior reconhecimento de distúrbios de controle e aumento de impulsos que podem complicar o uso de agonistas dopaminérgicos.

Na Austrália, o pramipexol é o único agente incluído no Esquema de Benefícios Farmacêuticos, enquanto o ropinirol e o adesivo de rotigotina estão incluídos na Administração de Produtos Terapêuticos (TGA). As doses (de pramipexol, rotigotina e ropirinol) utilizadas para SPI são normalmente mais baixas do que as necessárias para o tratamento da doença de Parkinson porque doses mais elevadas estão associadas a um maior risco de agravamento.

Os efeitos colaterais comuns são náuseas e tonturas, que geralmente desaparecem após 10 a 14 dias. Com doses mais elevadas, podem ocorrer sonolência diurna e ataques de sono. O aumento e o comprometimento do controle de impulsos são dois efeitos colaterais importantes que levaram a que as diretrizes abandonassem os agonistas da dopamina como terapia de primeira linha.

O aumento é definido como um agravamento dos sintomas da SPI após uma resposta positiva inicial, com os sintomas tornando-se mais graves, ocorrendo frequentemente no início do dia e por vezes estendendo-se aos braços/tronco em casos progressivos. Com o pramipexol e o ropinirol, a taxa de aumento é de 40% a 70% num período de 10 anos. Se for utilizado o adesivo de rotigotina, esse percentual é reduzido para 36%.

Dado que o aumento é um efeito dependente da dose, as doses máximas recomendadas não devem ser excedidas. Caso ocorra aumento, recomenda-se consultar um especialista. Várias estratégias de manejo incluem a mudança para um agente agonista não dopaminérgico, divisão de doses ou uso de formulações de liberação controlada. Se os agonistas da dopamina forem descontinuados, eles devem ser reduzidos gradualmente, caso contrário, poderão ocorrer efeitos graves de abstinência.

O transtorno de controle de impulsos manifesta-se como jogo patológico, hipersexualidade ou compras compulsivas, com taxa de ocorrência de 6% e 17%, iniciando em média 9 meses após o início do agonista dopaminérgico.

Ligantes alfa-2-delta (pregabalina, gabapentina e gabapentina enacarbil) são reconhecidos como tratamentos de primeira linha para SPI persistente crônica devido à sua eficácia clínica comparável, juntamente com a falta de aumento e distúrbio de controle de impulso.

Na Austrália, nenhum destes agentes está listado na PBS ou aprovado pela TGA para esta indicação, pelo que a sua utilização é off-label. A dose de gabapentina enacarbil deve ser administrada 1-2 horas antes do início habitual dos sintomas. Os efeitos adversos comuns incluem tontura, sonolência, instabilidade e distúrbios cognitivos, mais comuns em pacientes idosos.

Deve-se ter cuidado especial ao prescrever esses agentes a pacientes com risco aumentado de efeitos colaterais, como peso excessivo, depressão grave comórbida, problemas de dependência e reserva respiratória comprometida, particularmente em combinação com opioides. No entanto, estes agentes são preferidos como primeiros medicamentos. A terapia online pode ser particularmente vantajosa para pacientes com insônia comórbida, neuropatia periférica ou ansiedade.

Os opioides podem ser úteis para SPI refratária, definida como sintomas persistentes apesar do tratamento. Isso pode ocorrer devido à história natural da doença, com redução da eficácia dos agentes de primeira linha, aumento ou efeitos colaterais dos medicamentos. O potencial de abuso é baixo em pacientes sem histórico de abuso de substâncias, embora devido ao perfil conhecido de efeitos colaterais desses agentes de alta potência, os opioides só devam ser usados ​​em casos refratários ao tratamento.

Agentes de baixa potência deve ser experimentados primeiro, mas a maioria dos pacientes acabará por necessitar de agentes de maior potência, como oxicodona/naloxona, que têm a maioria das evidências apoiadas por dados de ensaios clínicos randomizados. Antes de iniciar qualquer opioide, os pacientes devem ser encaminhados a um médico do sono ou neurologista.

Conclusão A síndrome das pernas inquietas é um transtorno muito comum e debilitante, caracterizado por uma necessidade de mover as pernas, frequentemente associada com sensações desagradáveis. Os fatores de risco conhecidos são: gravidez, insuficiência real terminal em diálise, deficiência de ferro e certos medicamentos. Embora a fisiopatologia subjacente ainda não seja conhecida por completo, existe evidência sólida sobre o papel do ferro e a necessidade de uma suplementação dirigida a alcançar níveis de ferritina ≥75 g/l e ou saturação de transferrina ≥20%. Evidências recentes apoiaram o afastamento dos agonistas da dopamina (pramipexol, ropinirol) como agentes de primeira linha devido ao risco significativo de aumento, bem como de distúrbios do controle dos impulsos. Os ligantes alfa-2-delta demonstraram ser igualmente eficazes, embora seja necessária uma seleção cuidadosa do paciente.