Aprobado inicialmente por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 1953 para la leucemia linfoblástica aguda en adultos ^1,2 el metotrexato (MTX) es un fármaco económico y tradicional que se utiliza para una amplia variedad de indicaciones a través de múltiples vías de administración.

Originalmente diseñado como un antifolato, dosis altas de MTX (>5 mg/kg) inhiben la dihidrofolato reductasa, y reducen la síntesis de ADN y ARN, lo que produce efectos antineoplásicos pero también tasas más altas de posibles efectos adversos que incluyen supresión de la médula ósea, hepatotoxicidad, mayor susceptibilidad a las infecciones, y alopecia.^3–6

El MTX también inhibe la transformilasa de aminoimidazol-carboxamida ribonucleótido (AICAR), lo que lleva a la acumulación de adenosina,^3–6 y causa la inhibición de la Janus quinasa (JAK)/transductor de señal e inhibición del activador de la transcripción (STAT) mediante un mecanismo aún desconocido.⁷ Estas vías de señalización de adenosina y/o JAK/STAT se supone que son los principales mecanismos antiinflamatorios/inmunosupresores del MTX en dosis bajas (≤1 mg/kg).^3–7 El MTX fue aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos con psoriasis en 1971 ⁸ y con artritis reumatoide en 1988 ⁹.

La única indicación aprobada por la FDA para dosis bajas de MTX en pacientes pediátricos es para la artritis idiopática juvenil poliarticular (JIA).¹⁰ Sin embargo, las dosis bajas de MTX se usan ampliamente de forma no autorizada para múltiples condiciones inflamatorias y autoinmunes en pacientes pediátricos por su eficacia, tolerabilidad ^11–13 y accesibilidad.^14,15 Estos incluyen morfea, psoriasis, dermatitis atópica y alopecia areata, ^16–39 entre otras condiciones, así como para la prevención o reducción de anticuerpos neutralizantes asociados con el tratamiento con medicamentos biológicos.^40,41

En 2013, la FDA eximió el requisito de realizar estudios pediátricos sobre la inyección subcutánea de metotrexato (Otrexup™), que de otro modo habría sido requerido por la Ley de Equidad e Investigación Pediátrica tras la aprobación de un nueva forma de dosificación.⁴² Aunque con esta decisión se perdió la oportunidad de obtener datos y etiquetas para su uso en psoriasis pediátrica, la falta de etiquetas específicas no ha afectado el acceso a formulaciones genéricas. Irónicamente, algunos pagadores requieren una prueba fallida de MTX antes de permitir acceso a una terapia biológica aprobada por la FDA.

Los informes clínicos sugieren una variación sustancial en el uso de MTX.^43–45 Los datos sobre la dosis óptima, la vía de administración, inicio de la respuesta, seguimiento y seguridad a largo plazo son limitados. Además, algunos médicos pueden no estar familiarizados o sentirse incómodos al recetar medicamentos no aprobados para pacientes pediátricos, lo que provoca un retraso en el inicio, la interrupción prematura del medicamento o el uso de alternativas menos ventajosas.

Se han publicado guías basadas en la evidencia para el uso de MTX para la psoriasis en pacientes adultos y pediátricos (Academia Americana de Dermatología [AAD] y Fundación Nacional de Psoriasis [NPF], 2020),^46,47 para dermatitis atópica en pacientes pediátricos (AAD, 2014),⁴⁵ y morfea en pacientes pediátricos (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe, 2012).⁴⁸ Pero dada la falta de datos sólidos, sigue siendo necesario formular recomendaciones específicas sobre los métodos más seguros y las prácticas de dosificación y seguimiento más efectivas al prescribir MTX para pacientes pediátricos con enfermedades inflamatorias de la piel.

A la luz de la aprobación relativamente reciente de la FDA de EE. UU. de formulaciones y sistemas de administración con dosis específicas adicionales para adultos,^49–51 y una solución oral indicada para el tratamiento de mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda (ALL) en niños,⁵² existe la oportunidad de optimizar el uso de dosis bajas de MTX en pacientes pediátricos. El objetivo de este proyecto fue crear recomendaciones detalladas, basadas en la evidencia y derivadas del consenso, para el manejo a largo plazo de enfermedades inflamatorias de la piel en pacientes pediátricos, independientemente de la especialidad médica.

Se reclutaron veintitrés médicos con experiencia en investigación clínica y desarrollo de medicamentos para participar en el proceso del consenso de Delphi basado en su experiencia en el uso de MTX en una variedad de indicaciones. Los participantes incluyeron dermatólogos pediátricos (n=15), dermatólogos (n=4) y reumatólogos pediátricos (n=4). Dos participantes también eran representantes de la FDA (n=2). Participaron representantes de la industria (n=1) y de defensa del paciente (n=1), así como un becario de la Pediatric Dermatology Research Alliance (PeDRA) (n=1) en la revisión final de este documento, pero no contribuyeron al proceso Delphi.

Se abordaron cinco áreas temáticas principales: (1) indicaciones y contraindicaciones; (2) dosificación; (3) interacciones con vacunas y medicamentos; (4) efectos adversos; y (5) necesidades de seguimiento. Cada tema fue asignado a un comité compuesto por 4 a 6 miembros con un presidente designado. Los presidentes de proyectos (ECS y HBB) y los presidentes de comités (LMA, YEC y AAH) desarrollaron y refinaron preguntas clínicas relevantes para los temas que luego fueron revisados ​​más a fondo por cada comité. En julio de 2019 se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva (PubMed y Ovid) con la ayuda de un bibliotecario de referencia mediante términos de búsqueda adaptados a las preguntas de cada comité.

Los artículos se limitaron a informes completos de resultados (es decir, no resúmenes o protocolos de conferencias), publicados en inglés antes de la fecha de la búsqueda, con respecto a pacientes pediátricos y diseños de estudios, distintos de informes/series de casos cuando era apropiado (es decir, el comité de efectos adversos revisó la literatura independientemente del diseño del estudio y de la población de pacientes); no se incluyeron otros límites en la fecha de publicación, el diseño del estudio o los resultados. Cada comité buscó y utilizó referencias adicionales según fue necesario.

Se redactaron declaraciones de consenso preliminares con datos de respaldo en respuesta a cada pregunta de los miembros del comité en función de su revisión y evaluación de la literatura disponible (es decir, relevancia, calidad de la evidencia) y opinión de expertos durante una serie de reuniones de trabajo virtuales dirigidas por los presidentes de los comités.

Se empleó un proceso Delphi modificado utilizando la plataforma de encuestas Alchemer. Se enviaron encuestas en línea a los 23 participantes de Delphi y se logró el 100% de participación en la encuesta, con respuestas enviadas de forma anónima. Las declaraciones preliminares de consenso redactadas por los comités fueron evaluadas en una escala Likert de 0 a 9, desde totalmente en desacuerdo hasta totalmente de acuerdo, con comentarios opcionales. El consenso se predefinió como ≥70% de los participantes calificando una afirmación como 7-9 en la Escala Likert.

Las declaraciones que lograron consenso en la encuesta inicial se consideraron aceptadas y no fueron modificadas más. Las declaraciones que no lograron consenso fueron modificadas por los presidentes del comité basados en comentarios. Se envió una segunda encuesta que contenía sólo la versión modificada de las declaraciones a todos los participantes del panel de consenso. Las declaraciones que lograron consenso se consideraron aceptables y se incluyen en las tablas de recomendaciones finales de las guías. Se incluye descriptivamente el pequeño número de declaraciones que no lograron consenso durante la segunda ronda del proceso Delphi, pero no figuran entre las recomendaciones.

Se utilizó la solidez del sistema de taxonomía de recomendación⁵³ para calificar la fuerza de cada recomendación de la siguiente manera:

A. Recomendación basada en evidencia de buena calidad y consistente orientada al paciente.

B. Recomendación basada en evidencia de calidad inconsistente o limitada orientada al paciente.

C. Recomendación basada en consenso, opinión, estudios de caso, o evidencia orientada a la enfermedad.

La calidad de los datos disponibles sobre los que se basa cada recomendación fue calificada de la siguiente manera:

I. Evidencia de buena calidad orientada al paciente (es decir, mide los resultados que son importantes para los pacientes: morbilidad, mortalidad, mejora de síntomas, reducción de costos y calidad de vida).

II. Evidencia de calidad limitada orientada al paciente.

III. Otra evidencia, incluyendo las guías de consenso, prácticas comunes, opiniones, evidencia orientada a la enfermedad (es decir, medidas intermedias, fisiológicas, o puntos finales subrogados que pueden o no reflejar mejoras en los resultados de los pacientes), y series de casos para estudios de diagnóstico, tratamiento, prevención o pesquisa

Todos los autores revisaron y aprobaron las recomendaciones finales, y el manuscrito también fue revisado por el PeDRA Best Practices Task Force antes del envío.

Hubo consenso en que la falta de aprobación de la FDA no afecta la decisión de los miembros del comité de prescribir MTX a pacientes pediátricos (edad ≤18 años) con enfermedad inflamatoria de la piel (77% de acuerdo). Sin embargo, el seguro o la cobertura de los pagadores fue reconocida como una barrera frecuente al acceso a los productos con licencia más nuevos (solución oral de 2,5 mg/ml y autoinyectores premedidos). Hubo acuerdo sobre la utilidad del MTX en varias enfermedades inflamatorias de la piel pediátricas.

No se logró consenso sobre la utilidad del MTX en el tratamiento de una variedad de otras afecciones que incluyen liquen plano, fascitis eosinofílica, pitiriasis liquenoide, pitiriasis rubra pilaris, papulosis linfomatoide, poliarteritis nudosa cutánea, linfoma cutáneo de células T, síndrome Blau, enfermedad de injerto contra huésped, liquen escleroso y reticulohistiocitosis multicéntrica. Esta falta de consenso probablemente refleja la escasez de datos publicados para respaldar la utilidad de MTX en estas condiciones poco comunes y relativa falta de experiencia clínica más que una falta de eficacia o que MTX no debe utilizarse en estas indicaciones.

La mayoría de los encuestados creía que el MTX puede tener efectos modificadores de la enfermedad (p. ej., prevenir la progresión, reducir el riesgo de morbilidades asociadas) sobre morfea (recomendación 80%), dermatitis atópica (recomendación 76%), y psoriasis (recomendación 72%).

El etiquetado de MTX incluye varios recuadros de advertencia, muchos de los cuales es más probable que sean relevantes para pacientes que toman dosis altas de MTX (p. ej., hepatotoxicidad [cirrosis, insuficiencia hepática mortal], toxicidad pulmonar, toxicidad gastrointestinal [enteritis hemorrágica, perforación intestinal], linfoma, infecciones, y uso concomitante de medicamentos antiinflamatorios no esteroides [AINEs] o radioterapia), otras de las cuales pueden ser relevantes en todas las dosis (p. ej., teratogenicidad, pérdida fetal, reacción de hipersensibilidad, alteración de la eliminación del fármaco, fibrosis hepática y pulmonar). Hubo consenso sobre las contraindicaciones absolutas y relativas para el uso de MTX en la enfermedad inflamatoria de la piel (recomendación 72%-96%).

El embarazo (recomendación 96%) y la lactancia (recomendación 76%) se consideraron contraindicaciones absolutas; muchas otras se consideraron contraindicaciones relativas. Los panelistas acordaron unánimemente que la insuficiencia hepática es una contraindicación para el MTX, pero no se llegó a un consenso sobre si es una contraindicación absoluta (recomendación 44%) o relativa (recomendación 56%).

En los comentarios abiertos, los expertos indicaron que muchas de las contraindicaciones relativas podrían abordarse reduciendo la dosis de MTX. No se logró consenso sobre el uso concomitante de AINEs, detección positiva de tuberculosis o infección recurrente por herpes simple como contraindicaciones para el uso de MTX. Es aconsejable la toma de decisiones compartida con pacientes y cuidadores cuando prescriben MTX para su uso no autorizado, incluida la discusión de la evidencia disponible, los riesgos relativos relacionados con el recuadro de advertencia y la falta de aprobación de la FDA para uso pediátrico en la enfermedad de la piel.

Si bien la dosificación basada en el peso o la superficie corporal se ha utilizado en pacientes pediátricos, se recomendó la dosificación basada en el peso para facilitar el cálculo en la práctica clínica (recomendación 88%). La dosis real prescrita a menudo se redondea al múltiplo más cercano de 2,5 mg para igualar las formulaciones disponibles.

Existe una amplia variación en las dosis máximas informadas de MTX en todas las indicaciones y no existe una dosis semanal máxima constante para la enfermedad inflamatoria de la piel en pacientes pediátricos según la evidencia existente.

Datos limitados sugieren que la dosis de MTX se correlaciona con eficacia en la JIA,⁵⁴ pero no se dispone de estudios de dosis-eficacia similares para la enfermedad cutánea pediátrica. Un estudio en adultos con psoriasis encontró que la respuesta a 10 mg/semana de MTX fue más lenta y menos efectiva que 25 mg/semana, pero mejor tolerada. ^55–58

No se logró consenso sobre una dosis inicial de MTX, que corresponde al amplio rango de dosificación informado para la enfermedad cutánea inflamatoria en pacientes pediátricos.^{18–25,31–35,59–61} El rango de la dosis inicial utilizada por los participantes fue de 0,3 a 0,5 mg/kg/semana. Hubo acuerdo sobre la dosis máxima de 1 mg/kg/semana, a un máximo de 25 mg/semana (92%). La falta de consenso en la dosificación probablemente refleja la diversidad en los trastornos inflamatorios de la piel para los cuales se considera frecuentemente el MTX.

En algunas afecciones, como la morfea lineal, existen protocolos de tratamiento consensuados que sugieren una dosis de 1 mg/kg/semana (hasta 25 mg/semana) para optimizar la eficacia.⁵⁸ Por otro lado, la psoriasis y la dermatitis atópica a menudo responden a dosis más bajas de MTX (como lo reflejan las dosis utilizadas en ensayos clínicos, y por lo tanto se estableció un rango recomendado en toda la diversidad de trastornos de la piel considerados por este grupo).

Se identificaron datos limitados para guiar la dosis de MTX para el tratamiento complementario con terapia biológica para prevenir el desarrollo de anticuerpos neutralizantes. Un estudio en adultos con artritis reumatoide encontró reducciones dosis dependientes de la inmunogenicidad en pacientes tratados con adalimumab y MTX adyuvante (odds ratio de desarrollo de anticuerpos antiadalimumab para dosis bajas de MTX versus no MTX, 0,36 [IC 95%, 0,18–0,74]).⁶² La dosis utilizada en la mayoría de las publicaciones para esta indicación en adultos osciló entre 7,5 y 15 mg/semana.⁶³

4.1 | Ruta de administración

No existen estudios que comparen la administración oral y parenteral (subcutánea, intramuscular e intravenosa) de MTX para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel pediátricas. Los datos en adultos con psoriasis sugieren una variabilidad considerable en la farmacocinética de la administración oral de MTX, principalmente relacionado con la velocidad y extensión de la absorción y el aclaramiento de la función renal. ⁶⁴

Estudios retrospectivos en JIA sugieren una mayor eficacia con la administración subcutánea versus oral de MTX.^54,65,66 En la práctica, tanto la administración oral como la subcutánea se utilizan para pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria de la piel. Los expertos coincidieron en que es más probable que la administración parenteral de como resultado una mayor biodisponibilidad, lo que puede aumentar la eficacia (recomendación 88%).^67–69

4.2 | Consideraciones para la dosificación oral

No hubo consenso sobre la prescripción de MTX oral semanal administrado como dosis única versus 2 a 3 dosis más pequeñas dos veces al día durante 1 a 2 días. Los estudios publicados han utilizado ambos regímenes. Algunos evaluaron el impacto de la dosis oral dividida sobre la eficacia del MTX en adultos,^70,71 pero ninguno se ha centrado en este tema al tratar a niños con enfermedad inflamatoria de la piel. Un solo estudio informó que la dosis dividida fue mejor tolerada que la dosis única en pacientes pediátricos con JIA, pero no se informó la eficacia comparativa.⁷²

Un estudio farmacocinético en 10 adultos con artritis reumatoide comparó dosis de 25 a 35 mg/semana tomadas como dosis única o dividida (8 h de diferencia) y encontró una biodisponibilidad significativamente mayor con el régimen de dosis dividida.⁷³ Es probable que exista una variabilidad interindividual significativa en la farmacocinética del MTX oral según la tasa y la extensión de absorción así como el aclaramiento renal,⁷⁴ apoyando la personalización en la toma de decisiones con respecto a dosis única versus dosis dividida. Entre los panelistas expertos que prescriben dosis divididas de MTX, el razonamiento más común era mejorar la tolerabilidad. Las ventajas de las dosis una vez a la semana son conveniencia, cumplimiento y la reducción de los errores de dosis.

No está claro si los alimentos afectan la biodisponibilidad o la eficacia clínica de la administración oral de MTX según la literatura disponible. La mayoría de las recomendaciones de la literatura sobre reumatología y oncología pediátrica sugieren que la ingesta simultánea de alimentos, especialmente leche, puede reducir la biodisponibilidad,^75,76 pero los datos farmacocinéticos en adultos sugieren que el alimento tiene un impacto mínimo.^77–79

4.3 | Dosis de prueba

Hubo consenso en contra del uso rutinario de una “dosis de prueba” inicial (<7,5 mg) de MTX para pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria de la piel (85%). Algunos expertos participantes recomendaron una dosis de prueba de 2,5 mg o 5 mg, normalmente seguida de hemograma de vigilancia 1 a 2 semanas después en pacientes con mayor riesgo de eventos adversos (p. ej., antecedentes de citopenia [riesgo de supresión de la médula ósea], insuficiencia hepática o renal [metabolismo hepático; aclaramiento renal],^{49–52,80–82} trisomía 21 [homeostasis alterada del folato]⁸³). Sin embargo, para la mayoría de los pacientes no es necesaria una dosis de prueba.⁸⁴

4.4 | Momento del efecto sobre la enfermedad.

El acuerdo de consenso fue que la respuesta inicial al MTX normalmente ocurre después de 8 a 12 semanas de tratamiento para dermatitis atópica, psoriasis, y liquen plano, pero más cerca de las 16 semanas para la alopecia areata y la morfea; el tiempo hasta alcanzar el máximo efecto puede ser mayor (recomendación 92%). Estos rangos se dan únicamente para informar una guía anticipada para pacientes y puede variar según los factores farmacogenéticos y el régimen de dosis.

Estudios limitados sugieren que el MTX tiene un inicio de acción más lento que los corticosteroides sistémicos o la ciclosporina, apoyando el uso inicial o concomitante de uno de estos medicamentos cuando es necesario el rápido control de la enfermedad (recomendación 84%).^25,31 La transición de MTX-corticosteroide sistémico o la combinación de tratamiento de MTX-ciclosporina a monoterapia con MTX después de la mejoría es una opción razonable para la seguridad y tolerabilidad a largo plazo (recomendación 88%). La decisión de seguir un tratamiento combinado y la duración del uso concomitante depende tanto de la enfermedad como del paciente.

4.5 | Descontinuando MTX

Hubo consenso en que el único riesgo de suspender abruptamente el MTX es el empeoramiento de la enfermedad (recomendación 88%). En ciertas ocasiones, la remisión de la enfermedad permite la interrupción a largo plazo, pero puede ocurrir una recaída en trastornos inflamatorios crónicos de la piel, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y morfea. Los proveedores pueden optar por reducir gradualmente el MTX una vez que se hayan alcanzado los objetivos del tratamiento, para evaluar y controlar la recurrencia o exacerbación de la enfermedad.

La tasa de reducción debe individualizarse según la enfermedad y características del paciente, gravedad, riesgo de empeoramiento de la enfermedad y preferencia de los padres/cuidadores (recomendación 80%). No hay ningún régimen especificado ni evidencia para guiar los regímenes de reducción gradual, pero los miembros del panel recomendaron reducir la dosis en incrementos de 2,5 a 5 mg a intervalos semanales a mensuales, adaptados a la situación de cada paciente según sea necesario, con el acuerdo de que se realicen estudios adicionales si es necesario.⁸⁵

5.1 | Inmunización

Las guías estándar desaconsejan la administración de vacunas vivas en pacientes que reciben inmunomoduladores o inmunosupresores. ⁸⁶

Esta precaución está incluida en las instrucciones de prescripción de MTX. ⁸⁷ Sin embargo, las guías de práctica clìnica de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América de 2013 especifican que los pacientes que reciben ≤0,4 mg/kg/semana de MTX se considera que tienen inmunosupresión de bajo nivel, por lo que solo están contraindicadas las vacunas a virus vivos contra influenza, sarampión, paperas, rubéola. (MMR), rotavirus y virus varicela-zóster (VZV). (La vacuna VZV se puede considerar para pacientes que no son inmunes a varicela; esta recomendación se desvía de las recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización, Centros para Control y Prevención de enfermedades).⁸⁸

Sin embargo, no se observaron reacciones adversas graves en estudios de pacientes pediátricos que toman MTX durante enfermedad reumática juvenil que recibieron inmunización primaria con vacuna MMR a virus vivos atenuados,⁸⁹ reinmunización con MMR,^90,91 o reinmunización con VZV.^92,93 Estas observaciones indican que los refuerzos con vacunas MMR y VZV no están contraindicados en pacientes seleccionados que reciben MTX basado en factores individuales y en la toma de decisiones compartida, especialmente cuando existe un mayor riesgo de contraer la enfermedad debido a brotes locales. El comité estuvo de acuerdo en que no hay datos adecuados para respaldar una recomendación a favor o en contra de la inmunización primaria MMR en pacientes que toman MTX (recomendación 76%); el consenso no fue alcanzado respecto de la inmunización primaria con VZV.

El panel estuvo de acuerdo en que los beneficios de recibir vacunas inactivadas probablemente superen los riesgos potenciales (por ejemplo, el impacto en la eficacia de la vacuna) para pacientes que toman MTX (recomendación 100%). No se observó empeoramientos/brotes de ninguna enfermedad en pacientes con diversas afecciones inflamatorias (incluyendo JIA y dermatomiositis juvenil) tratada con MTX (u otros agentes inmunosupresores) versus controles sanos inmunizados con vacunas inactivadas contra la enfermedad neumocócica, la hepatitis A, la influenza^94,95 o el virus del papiloma humano.⁹⁶

MTX puede reducir la respuesta inmunológica a las vacunas a organismos vivos atenuados o inactivadas; sin embargo, los datos que respaldan esta preocupación son inadecuados (recomendación 76%). Las diferencias en las mediciones objetivas de la respuesta inmune (p. ej., títulos de vacunas y análisis ELISpot) en los pacientes con enfermedades reumáticas juveniles que tomaban MTX (u otros agentes inmunosupresores) versus controles sanos a veces alcanzaron significación estadística; sin embargo, no se consideró que estas diferencias fueran clínicamente significativas.^90-102 Los casos complejos pueden requerir toma de decisiones multiespecialidad coordinada.

Estas recomendaciones fueron actualizadas en el momento de las deliberaciones del comité, pero dada la evolución de las guías sobre vacunas, se deben consultar otros recursos actualizados con frecuencia (es decir, Centros de Control de Enfermedades, Colegio Americano de Reumatología [ACR]). Estas guías se completaron antes de la aprobación de las vacunas contra el coronavirus (COVID)-19 basadas en ARNm. Sin embargo, basándose en en la respuesta de anticuerpos, los investigadores del ACR (2022) y Vaccine Response On/Off Methotrexate (VROOM) (2022) recomendaron una suspensión de 2 semanas de MTX después de la vacunación contra la COVID-19.^103–105

5.2 | Interacciones de medicamentos

Muchos antibióticos están incluidos en la etiqueta de MTX como interacciones medicamentosas "principales", pero calificadas como “teóricas”, basadas en el impacto de la alteración de la absorción intestinal o excreción renal al sinergizar efectos tóxicos.^{49–52,80–82} Sin embargo, el riesgo de interacción medicamentosa cuando se usa MTX con trimetoprima (TMP) y sulfametoxazol (S), ya sea solos o en combinación, está etiquetado como "establecido". Evidencia que respalda esto incluye la interferencia conocida de MTX y TMP-S con el metabolismo del ácido fólico,¹⁰⁶ que teóricamente aumenta el riesgo de supresión de la médula ósea cuando se usa concomitantemente.^{49–52,80,81} Además, se notificaron muchos casos de citopenia mortal o potencialmente mortal (incluida la pancitopenia) con el uso concomitante de MTX y TMP-S; sin embargo, casi todos los casos fueron en adultos con edad avanzada y/o insuficiencia renal. ^107-110

Los datos clínicos publicados en pacientes pediátricos respaldaron el consenso entre el panel de expertos de que el uso concomitante de TMP-S y MTX no está contraindicado (recomendación 75%), aunque, en determinadas situaciones, se requiere una monitorización adicional de la supresión de la médula ósea y la toxicidad renal.¹¹¹ Esto incluye la falta de alteraciones observadas en el metabolismo del MTX o el aumento del riesgo de citopenia en pacientes pediátricos con leucemia linfocítica aguda tratados con dosis altas de MTX en combinación con profilaxis contra Pneumocystis con TMP-S.^112-118

Aunque el riesgo de interacción farmacológica importante con MTX está etiquetado como “probable” para las penicilinas, la opinión de consenso apoyó el uso concomitante de penicilinas, así como de tetraciclinas, cloranfenicol y clindamicina con dosis bajas de MTX en pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria de la piel sin control adicional de interacciones entre medicamentos (recomendación 88%). Si bien los datos preclínicos limitados sugieren que estos antibióticos pueden aumentar la exposición al MTX,^119-121 datos sólidos en humanos no respaldan un riesgo clínico por el uso concomitante de cualquiera de estos antibióticos con dosis bajas de MTX.^122,123

Las tetraciclinas, el cloranfenicol, la clindamicina y los antibióticos no absorbibles de amplio espectro pueden disminuir la absorción gastrointestinal/circulación enterohepática de MTX^{49–51,80,81,124,125} y posiblemente impactar en la unión a proteínas, pero no se han reportado interacciones farmacológicas adversas en el uso clínico. El etiquetado de MTX no incluye ninguno de estos medicamentos que conllevan un riesgo “importante” o “moderado” de interacciones medicamentosas, y una revisión sistemática de la literatura no identificó riesgos.¹¹⁰

El consenso de expertos acordó que se pueden administrar AINEs o salicilatos simultáneamente con MTX en dosis bajas en pacientes pediátricos con función renal normal (recomendación 84%). El etiquetado de MTX sugiere un riesgo "probable" de interacción farmacológica importante cuando se usa MTX concomitantemente con ibuprofeno o aspirina,^49-52,80-82 pero un riesgo "teórico" con naproxeno. Se reportaron interacciones farmacológicas graves y rara vez mortales en pacientes que usan MTX con AINEs o aspirina a través de una variedad de efectos sobre la función renal.^126,127

Se ha descubierto que los salicilatos reducen el aclaramiento renal/aumento de la exposición al MTX con dosis bajas de MTX en varios estudios,^128-131 mientras que los AINEs no han demostrado tal efecto. ^130-137 El uso concomitante de estos medicamentos con dosis bajas de MTX no se considera contraindicado para la mayoría de los pacientes.¹³⁸

El etiquetado de MTX enumera la fenitoína como "probable" y el probenecid como “teórico” entre los medicamentos que pueden causar interacciones importantes. Aunque existe preocupación, la falta de datos publicados impidió el consenso sobre una recomendación para el uso concomitante de MTX con cualquiera de estos medicamentos. No se identificaron informes publicados que documenten ningún efecto adverso del uso de dosis bajas de MTX con fenitoína. Un solo informe identificó pancitopenia que se presentaba con el uso concomitante de dosis bajas de MTX con probenecid,¹³⁹ pero varios informes documentaron efectos adversos en pacientes que tomaban dosis altas de MTX tratados con este medicamento.^140-143

En cuanto a los fármacos hepatóxicos, el consenso de expertos fue que la acitretina puede administrarse simultáneamente con dosis bajas de MTX (recomendación 80%). El etiquetado de MTX incluye una precaución solo por hepatotoxicidad cuando se utiliza en situaciones de “consumo excesivo de alcohol”. Sin embargo, el etiquetado de las formulaciones de marca más nuevas conlleva una precaución sobre el uso concomitante con fármacos considerados hepatotóxicos (azatioprina, retinoides y sulfasalazina).^{49–52,80–82} Varios estudios en adultos tratados concomitantemente con acitretina y MTX documentan elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas, pero no aumentan el riesgo de hepatotoxicidad.^144-147 No existen datos formales sobre la seguridad de esta combinación en pacientes pediátricos.

Se logró un acuerdo de consenso para apoyar el uso concomitante de MTX con otros medicamentos inmunomoduladores, incluidos corticosteroides sistémicos, azatioprina y micofenolato de mofetilo, sin preocuparse por interacciones farmacocinéticas (96%). La literatura respalda la falta de interacciones farmacocinéticas entre fármacos con estas combinaciones,¹⁴⁸ pero la toxicidad aditiva potencial y la inmunosupresión no se han evaluado sistemáticamente.

Si bien varios miembros del panel de expertos han utilizado con éxito MTX y ciclosporina juntos durante períodos cortos durante la transición de pacientes de uno a otro, no se llegó a un consenso sobre una recomendación para apoyar el uso concomitante. El uso de ciclosporina con MTX se ha informado que produce un aumento de las concentraciones séricas, una disminución de la eficacia y mayor toxicidad del MTX, así como mayor toxicidad de la ciclosporina.¹⁴⁸

5.3 | Medicinas alternativas y otras interacciones.

En general, los efectos de los suplementos dietéticos y a base de hierbas comúnmente utilizados en la medicina china complementaria, alternativa y tradicional sobre la farmacocinética del MTX no se han estudiado formalmente en pacientes pediátricos o adultos. Sin embargo, los suplementos dietéticos y a base de hierbas que se ha informado que causan hepatotoxicidad no deben usarse concomitantemente con MTX (recomendación 72%).^149,150 Es importante preguntar específicamente a los pacientes y cuidadores sobre las terapias complementarias para poder tener en cuenta el potencial de toxicidad para la toma de decisiones sobre medicamentos.

5.4 | Radioterapia y fototerapia

El etiquetado de MTX contiene una advertencia sobre un mayor riesgo de necrosis de los tejidos blandos y osteonecrosis asociadas al uso concomitante de MTX y radioterapia.^{49–52,80,81} Teniendo esto en cuenta, los encuestados estuvieron de acuerdo que, si se necesita radioterapia para un paciente que toma MTX en dosis bajas, se debe buscar información multidisciplinaria para determinar la relación riesgo-beneficio de la terapia concurrente (recomendación 76%).

El etiquetado de MTX también describe la posible recuperación de la fototerapia y las reacciones adversas de mejora de la fototerapia.^{49–52,80–82} Este riesgo parece estar asociado con dosis altas de MTX^151,152; por lo tanto, el comité acordó que dosis bajas simultáneas de MTX y fototerapia se puede utilizar con precaución (recomendación 80%).

Además de un mayor riesgo de hepatoxicidad, el alcohol también aumenta el riesgo de deficiencia de folato.¹⁵³ Si bien existen datos limitados que sugieren que el consumo de cantidades bajas de alcohol no aumenta el riesgo,¹⁵⁴ la cantidad es específica de la enfermedad¹⁵⁵ y no hay estudios a largo plazo que demuestren que una mayor ingesta de alcohol es segura en pacientes que toman MTX. Los pacientes pediátricos (especialmente los adolescentes) deben ser evaluados para detectar el consumo de alcohol antes de la terapia con MTX, ya que el consumo de alcohol (incluido el consumo excesivo de alcohol) ocurre en esta población.^156,157

Lo ideal es que la evaluación se realice durante una entrevista privada sin que los padres o cuidadores estén presentes en la sala. Se debe aconsejar a los pacientes pediátricos que eviten el alcohol dados los riesgos de hepatotoxicidad y el potencial efecto aditivo del alcohol sobre la hepatotoxicidad (recomendación 96%).

Aunque generalmente se tolera bien, es importante aconsejar a los pacientes y familias sobre los posibles efectos adversos del MTX.¹⁵⁸

6.1 | Efectos adversos gastrointestinales, mucositis/ estomatitis, fatiga y dolor de cabeza

Los efectos adversos gastrointestinales con MTX son comunes (10%-50% de incidencia), con inicio típicamente retrasado hasta 24-48 h después de la administración. ^{16,17,24,30,31,34,54,61,66,155,159-172} Las náuseas anticipadas (4%-30% de incidencia) es la excepción a esto y se considera una respuesta psicológica programada a la vista o al olor de la droga (o productos asociados con la administración de drogas como la toallita con alcohol o la aguja). ^{16,17,24,30,31,34,54,61,66,159–161,164–167,171,173}

Rara vez se observan mucositis y estomatitis en pacientes pediátricos tratados con dosis bajas de MTX, ^{30,31,155,166,167,170–173} pero puede observarse más comúnmente en pacientes con trisomía 21,^83,174 donde se deben considerar dosis iniciales más bajas. Los médicos deben considerar la pronta evaluación de hemogramas completos si se desarrolla mucositis para evaluar posibles citopenias concomitantes.^175,176

La fatiga y el dolor de cabeza son efectos secundarios comúnmente reportados (3%-35% y 2%-25% de incidencia, respectivamente) de MTX que ocurren típicamente el día después de la administración.^{16,17,30,31,34,61,162,168–170,172}

6.1.1 | Estrategias de mitigación de efectos adversos gastrointestinales, mucositis/estomatitis, fatiga y dolor de cabeza

Los efectos adversos del MTX relacionados con el fármaco, incluidos los efectos gastrointestinales, mucositis oral, fatiga y dolor de cabeza, pueden mitigarse con suplementación con ácido fólico mediante un mecanismo aún poco claro (recomendación 92%). En pacientes que no han tenido una respuesta satisfactoria al ácido fólico, el ácido folínico puede producir una reducción más rápida de la toxicidad del MTX porque se convierte inmediatamente en tetrahidrofolato sin necesidad de dihidrofolato reductasa, que es inhibido por MTX.¹⁶⁹

Si bien ha habido resultados mixtos en los pocos estudios que han evaluado el efecto de la suplementación con ácido fólico sobre la eficacia clínica, las revisiones sugieren que el impacto, si lo hay, es pequeño y es poco probable que sea clínicamente relevante.^46,177-186 Incluso si la eficacia está algo reducida, se cree que los beneficios de complementar con ácido fólico superan los riesgos.¹⁵³ La dosis diaria (6 o 7 días/semana), en lugar de la semanal, se demostró que reduce los eventos adversos relacionados con MTX en pacientes pediátricos con psoriasis.^46,61,187

Hubo acuerdo de consenso sobre el beneficio de la administración concomitante de ácido fólico durante el tratamiento con MTX, utilizando 1 mg/día de ácido fólico independientemente de la edad o el peso, 6 o 7 días/semana en comparación con una dosis semanal para la mayoría de los pacientes (recomendación 92%). El aumento de la dosis hasta 5 mg/día para mitigar la intolerancia al MTX fue recomendada por el 60% del panel y respaldada por otros grupos de consenso.^169,187 Como en los casos de intolerancia gastrointestinal frecuentemente se resuelven con la suplementación con ácido fólico, está indicado confirmar la adherencia al ácido fólico y/o aumentar la dosis de ácido fólico antes de cambiar la formulación o suspender el MTX.

El ácido fólico, ácido folínico (leucovorina) y 5-metiltetrahidrofolato son todos productos eficaces para la suplementación con ácido fólico, pero el ácido fólico es más costo efectivo. Los miembros del comité han utilizado varias estrategias en sus prácticas clínicas para mitigar aún más los efectos gastrointestinales y constitucionales adversos. Otra estrategia sugerida para aliviar las náuseas anticipatorias es evitar los desencadenantes visuales u olfativos.

6.2 | Infección y fiebre

El tratamiento con dosis bajas de MTX puede aumentar el riesgo de infección (0%–30% de incidencia). Los signos inflamatorios de infección sistémica deben diferenciarse de los de la enfermedad inflamatoria primaria de la piel con infección cutánea secundaria. En caso de sospecha de infección sistémica, el tratamiento con MTX debe suspenderse hasta que los síntomas agudos se resuelvan (recomendación 92%). A menudo puede reiniciarse el MTX después de que los síntomas agudos de una infección sistémica (como la fiebre) se hayan resuelto (recomendación 100%), aunque el momento de reiniciar MTX aún no está claro. La infección cutánea secundaria se puede tratar con antibióticos mientras se continúa MTX.^{155,163,165–168,170,172}

La fiebre sin infección es un efecto secundario poco frecuente de MTX.^31,172 Por lo tanto, la aparición de fiebre en un paciente que recibe dosis bajas MTX para enfermedades inflamatorias de la piel debería impulsar la investigación de infección o exacerbación de una enfermedad sistémica antes de considerar la interrupción del MTX (recomendación 96%).

6.3 | Hepatotoxicidad y pruebas de función hepática anormal

Las pruebas de función hepática anormales se observan frecuentemente en pacientes pediátricos tratados con dosis bajas de MTX.^{16,17,31,34,61,66,161,162,165– 168,170–172,188} Pueden ocurrir elevaciones transitorias en las transaminasas dentro de unos pocos días después de la administración de la dosis y se debe evitar la evaluación de laboratorio durante este período. Además, las elevaciones de las enzimas hepáticas pueden estar relacionadas con infección viral intercurrente o esteatosis hepática no alcohólica (que está relacionada con la obesidad).¹⁶⁴

La insuficiencia hepática y cirrosis asociadas al MTX son extremadamente raros en pacientes pediátricos.^61,189–191 Por estas razones es importante obtener la siguiente información en cualquier paciente en tratamiento con MTX con enzimas hepáticas elevadas: síntomas recientes de enfermedad viral, dosis de MTX dentro de las 24 h previas a la flebotomía, administración reciente de otros medicamentos (p. ej., paracetamol) y/o consumo reciente de alcohol (recomendación 96%). Hubo consenso en que MTX debería ser suspendido temporalmente cuando los resultados de laboratorio de enzimas hepáticas son ≥3 veces el límite superior de lo normal durante dos meses consecutivos (recomendación 92%). En estos casos, se debe derivar a gastroenterología/hepatología.

Se debe considerar una terapia alternativa al MTX en pacientes en mayor riesgo de hepatotoxicidad.⁴⁶ La suplementación con ácido fólico se ha demostrado que reduce la hepatotoxicidad sin un impacto clínicamente significativo sobre la eficacia de MTX.^46,185,186

6.4 | Supresión de la médula ósea y citopenia.

La supresión de la médula ósea y la citopenia profunda son efectos adversos poco frecuentes observados en pacientes pediátricos que reciben dosis bajas de MTX para la enfermedad inflamatoria de la piel, ^{31,61,165,169,171} y cuando se producen estos efectos secundarios, estas respuestas hematológicas a menudo están relacionadas a interacciones farmacológicas entre MTX y medicación concomitante.^{31,61,192,193}

Por esta razón, considere posibles interacciones farmacológicas antes de iniciar MTX y en cualquier paciente con aparición de nueva citopenia durante el tratamiento con MTX (recomendación 100%). Si se produce supresión de la médula ósea (recuento total de glóbulos blancos <3000/μL, recuento absoluto de neutrófilos <1000/μL, o recuento de plaquetas <100.000/μL), el acuerdo de consenso apoyó la interrupción del MTX o la reducción de la dosis (recomendación 92%). El impacto de la suplementación con ácido fólico en la mitigación del riesgo de supresión de la médula ósea es poco claro.^46,186

6.5 | Cambios de humor

Se han informado cambios de humor como un efecto secundario poco común del MTX, posiblemente relacionado con el fármaco.^61,171 Debido a la rareza de esta observación y la falta de evidencia publicada de una relación direccional con el tratamiento con MTX, el comité no pudo llegar a un consenso sobre una recomendación para el seguimiento de este potencial evento adverso específicamente en el contexto del tratamiento con MTX. Sin embargo, la enfermedad inflamatoria de la piel en sí misma imparte un importante impacto psicológico,^194,195 y los cambios en el estado de ánimo del paciente deben ser monitoreados independientemente de la elección del tratamiento.

6.6 | Alopecia

Mientras que el MTX se utiliza para las formas autoinmunes de alopecia (p. ej., alopecia areata, alopecia asociada con liquen planopilar),^{35–37,196–199} la alopecia es un efecto adverso raro de dosis bajas de MTX ^{16,17,34,166,170–172} que puede ser causada por factores distintos de los relacionados con el fármaco, especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria de la piel con afectación del cuero cabelludo. En base a esto, el comité recomendó que se deberían considerar otras causas de alopecia antes de la reducción o interrupción de la dosis de MTX en pacientes con nueva aparición de alopecia (recomendación 88%).

6.7 | Erupción farmacológica grave

Aunque existen múltiples informes de casos de necrólisis epidérmica tóxica inducida por MTX en el contexto del tratamiento de enfermedades malignas, esto se reportó muy raramente con el uso de MTX para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel. En caso de que se sospeche una reacción farmacológica al MTX, se debe suspender el MTX y es crítico el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad.^200-203

6.8 | Teratogenicidad

Se reportó teratogenicidad asociada al MTX con dosis tan bajas como 2,5 mg. El período crítico de esta teratogenicidad es entre 3 y 8 semanas después de la concepción. Dado que la relación dosis-riesgo para el aborto espontáneo y la teratogenicidad no está clara, el comité acordó por unanimidad que se debe discutir la prevención del embarazo y el asesoramiento sobre los riesgos de pérdida fetal y teratogenicidad y se debe implementar un plan individualizado basado en el riesgo de embarazo para personas en edad fértil que toman MTX (recomendación 100%).

7.1 | Monitoreo de laboratorio

Hubo consenso en que el seguimiento de laboratorio de referencia para todos los pacientes debe incluir un hemograma completo (CBC) con diferencial de glóbulos blancos, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y creatinina sérica (recomendación 92%-100%). No se alcanzó consenso (48%–64%) sobre la necesidad de comprobar las pruebas iniciales de tuberculosis, serologías de hepatitis B o serologías de hepatitis C en todos los pacientes, mientras que la mayoría (48%-56%) solo los verifica si existen factores de riesgo. 

Para el seguimiento continuo de laboratorio, se logró el consenso de que hemograma completo con diferencial de glóbulos blancos, ALT, AST y creatinina sérica debe controlarse después del primer mes de tratamiento, luego cada 3– 4 meses (recomendación 75%-88%).

Estas recomendaciones se alinean con las guías ACR de 2011 para el inicio y control de la seguridad de agentes terapéuticos para el tratamiento de la artritis y características sistémicas de JIA ²⁰⁴ y las guías de la AAD-NPF de 2020 sobre el tratamiento no biológico de la psoriasis.⁴⁶

La vía de administración (subcutánea versus oral) o dosis de MTX no afecta estas guías de seguimiento (recomendaciones 92% y 84%). La frecuencia del seguimiento es posible que sea necesario ajustarla según los factores de riesgo del paciente y los resultados de pruebas previas.

7.2 | Detección de embarazo

Debido al riesgo documentado de pérdida fetal y teratogenicidad (consulte la sección "Teratogenicidad"), los miembros del comité acordaron que deben realizarse pruebas de embarazo al inicio del tratamiento en pacientes con riesgo de embarazo (recomendación 88%). Sin embargo, no se alcanzó consenso sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo periódicas.

7.3 | Prueba de tuberculosis

Hubo consenso en que las pruebas de tuberculosis sólo se recomiendan para pacientes en riesgo de exposición (recomendación 83%), lo que se alinea con las guías AAD-NPF de 2020.⁴⁶

7.4 | Pruebas de función hepática

Las pruebas de función hepática deben repetirse antes si hay elevaciones de las enzimas hepáticas de 2 a 3 veces por encima del límite superior normal (recomendación 100%). Hubo consenso en que los riesgos de la biopsia hepática de rutina superan el riesgo de fibrosis hepática en pacientes pediátricos y el grupo no recomienda biopsias hepáticas de rutina (recomendación 96%). Esto también está en consonancia con las guías AAD-NPF 2020 que recomiendan una evaluación basal no invasiva de la fibrosis hepática (p. ej., pruebas serológicas [Fibrosis-4, FibroTest/FibroSure, Hepascore], evaluación de la rigidez hepática mediante elastografía transitoria), ⁴⁶ con datos disponibles limitados para pacientes pediátricos.²⁰⁵ La derivación a hepatología se debe considerar en pacientes con enzimas hepáticas persistentemente elevadas y/o en relación con los hallazgos del examen físico (ictericia y hepatomegalia).²⁰⁶

7.5 | Pruebas de función pulmonar

La fibrosis pulmonar es un efecto adverso raro del MTX.^169,170,207 Hubo consenso en que las pruebas de función pulmonar sólo están indicadas para pacientes con síntomas pulmonares de nueva aparición (recomendación 100%). La radiografía de tórax no muestra cambios parenquimatosos hasta que hay fibrosis en etapa tardía ^{155,163,167,172,208}; por lo tanto, se sugieren pruebas de función pulmonar en casos raros de sospecha de lesión pulmonar inducida por fármacos por MTX. ^{49–52,80–82}

7.6 | Polimorfismo de etiletetrahidrofolato reductasa

El consenso de expertos fue casi unánime (96%) en contra de la necesidad de detección de metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR) debido a la falta de evidencia publicada. No existen estudios que analicen la relación entre los polimorfismos de MTHFR y los resultados del tratamiento en pacientes pediátricos tratados con dosis bajas de MTX para enfermedades inflamatorias de la piel. Hay estudios que apoyan^209-211 y refutan ^212-214 una asociación de polimorfismos de MTHFR con toxicidad y/o eficacia de MTX en pacientes pediátricos y adultos con artritis.^209-214

7.7 | Niveles de poliglutamato de MTX (MTX-PG)

No hubo consenso sobre el valor de comprobar los niveles de poliglutamato de MTX (MTX-PG). La mayor parte del MTX se elimina rápidamente mediante los riñones (0,9 a 2,3 h en pacientes pediátricos que toman dosis bajas de MTX para AIJ),^{49–52,80–82} pero una pequeña porción es absorbida por las células sanguíneas y estabilizado mediante glutamación.

En el caso de los glóbulos rojos, la mayor parte del MTXPG se retiene durante toda la vida de la célula y proporciona una estimación de exposición a los medicamentos a lo largo del tiempo.^215,216 Si bien varios estudios han encontrado una asociación entre las concentraciones de MTX-PG en los glóbulos rojos y la respuesta clínica, faltan datos que demuestren su valor para predecir la respuesta clínica o la necesidad de modificar la dosis.

Algunos propusieron utilizar concentraciones de MTX-PG en glóbulos rojos para evaluar adherencia del paciente al tratamiento.^217,218 Si bien concentraciones muy bajas o variables de MTX-PG sugieren falta de adherencia, no están disponibles estudios de validación y valores de corte específicos para enfermedades inflamatorias de la piel.

MTX es un tratamiento económico y fácilmente disponible con eficacia comprobada utilizado fuera de etiqueta para una variedad de afecciones inflamatorias de la piel en pacientes pediátricos, incluidos aquellos sin opciones de tratamiento aprobados. Los datos que respaldan la seguridad y eficacia del MTX en múltiples indicaciones se basan en gran medida en la experiencia y en análisis retrospectivos más que en ensayos clínicos prospectivos controlados de nivel 1. Sin embargo, más de cinco décadas de uso generalizado, incluso como tratamiento prolongado confiere un alto nivel de confianza terapéutica.

Incluso en la era de las terapias biológicas dirigidas y de moléculas pequeñas, MTX sigue desempeñando un papel importante en el tratamiento primario de enfermedades inflamatorias de la piel. MTX es confiable, accesible y puede iniciarse y suspenderse con el tiempo según sea necesario sin riesgo de reducir su eficacia tras la reexposición. MTX también puede servir como importante opción de tratamiento complementario, para prevenir o mitigar los anticuerpos neutralizantes, o para mejorar la eficacia durante la terapia biológica.

MTX tiene varias décadas de uso en el mundo real para informar seguridad a largo plazo, pero tiene datos limitados de eficacia específica de la enfermedad en pacientes pediátricos. Estas guías se presentan para informar sobre la dosificación, el seguimiento y manejo de los posibles efectos secundarios del MTX para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria de la piel pediátrica.

La presente guía logró consenso en varios aspectos sobre el uso de MTX. En cuanto a la dosis, aunque estas varían, se considera 1mg/kg la dosis máxima en enfermedad cutánea inflamatoria, sin exceder los 25mg/semanales.

El comienzo de la eficacia suele ser entre las 8 y las 16 semanas. Se aconseja la suplementación con ácido fólico para minimizar los efectos adversos gastrointestinales asociados con la medicación.

No se contraindica el uso de MTX con antibióticos y antiinflamatorios no esteroides en la mayoría de los pacientes con enfermedad inflamatoria cutánea. Por otro lado, se aconseja el monitoreo de laboratorio al comienzo, luego del mes de tratamiento y cada 3 o 4 meses. El MTX puede discontinuarse abruptamente sin efectos adversos.  

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa