O controle lipídico é essencial para prevenir a morbidade e mortalidade cardiovascular. A apolipoproteína B (apoB) está emergindo como o traço predominante que explica as associações etiológicas dos traços lipídicos com a doença arterial coronariana (DAC). A associação do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) com DAC é amplamente aceita e a associação de triglicerídeos (TG) com DAC também está ganhando aceitação. No entanto, as associações dose-resposta destas características lipídicas com DAC e mortalidade permanecem obscuras.

Ensaios clínicos randomizados (ECR) demonstraram que a redução do LDL-C reduz os eventos de doenças cardiovasculares (DCV) e a mortalidade, e, se for intensiva essa redução, os eventos serão ainda mais raros. No entanto, nenhuma redução na mortalidade por todas as causas ou na mortalidade por doença arterial coronariana (DAC) foi demonstrada em ensaios comparando tratamentos com estatinas mais e menos intensivos, ou em ensaios que adicionaram inibidores de PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina e kexina tipo 9) ou ezetimiba a medicamentos básicos. tratamento com estatinas.

Ademais, ensaios clínicos randomizados demonstraram que as terapias que reduzem principalmente os triglicerídeos (TG) (ou seja, fibratos e suplementos de ômega-3) diminuem os eventos de doença arterial coronariana (DAC), mas têm pouco efeito detectável na mortalidade. Estudos anteriores demonstraram associações adversas de modificadores lipídicos com miopatia, enzimas hepáticas elevadas e diabetes tipo 2.

Tomados em conjunto, estes estudos levantam a questão sobre o equilíbrio entre riscos e benefícios da redução lipídica, particularmente para grupos com valores basais baixos de LDL-C ou TG, bem como para mulheres (que têm um risco menor de DAC do que os homens) e pessoas mais velhas (que geralmente apresentam mais comorbidades não cardiovasculares).

Estudos observacionais demonstraram associações em forma de J entre LDL-C e TG com mortalidade por todas as causas. No entanto, a forma destas associações também pode ser um indicador de confusão ou viés de seleção. Uma melhor compreensão da forma das associações de características lipídicas com DAC e mortalidade tem implicações clínicas para determinar alvos de redução de lipídios para a prevenção da doença arterial coronariana (DAC).

A randomização mendeliana (MR), uma análise de variáveis ​​instrumentais com instrumentos genéticos, aproveita a randomização genética na concepção para obter estimativas menos confusas do que os estudos observacionais convencionais. A RM baseia-se nos pressupostos das variáveis ​​instrumentais de relevância, independência e restrição de exclusão (ou seja, os instrumentos genéticos devem estar associados à exposição, não compartilhar nenhuma causa comum com o desfecho e ser independentes do desfecho dada a exposição).

Estudos anteriores de ressonância magnética sugeriram que apoB, LDL-C e TG estão positivamente associados ao risco de doença coronariana e mortalidade por todas as causas. No entanto, estes não levaram em consideração possíveis não linearidades e diferenças por sexo ou idade. Para resolver a lacuna, primeiro os pesquisadores realizaram análises lineares de RM para avaliar as associações de apoB, LDL-C e TG geneticamente previstos com DAC, mortalidade por todas as causas e mortalidade por causa específica.

O estudo de associação genética usou randomização mendeliana linear e não linear (MR) para analisar uma coorte populacional de indivíduos de ascendência europeia do UK Biobank, que recrutou participantes de 2006 a 2010 com informações de acompanhamento atualizadas até setembro de 2021. Os dados de análise a coleta foram realizados no período de dezembro de 2022 a novembro de 2023.

Os desfechos primários foram doença arterial coronariana (DAC), mortalidade por todas as causas e mortalidade por causa específica. As associações genéticas com doença arterial coronariana (DAC) foram estimadas usando regressão logística, associações com mortalidade por todas as causas usando regressão de riscos proporcionais de Cox e associações com mortalidade por causa específica usando regressão de riscos proporcionais. Modelo de Cox para causas específicas com censura para outras causas de mortalidade.

O estudo incluiu 347.797 participantes (idade média [DP], 57,2 [8,0] anos; 188.330 mulheres [54,1%]). Houve 23.818 pessoas que desenvolveram CAD e 23.848 pessoas que morreram.

A apoB geneticamente prevista foi positivamente associada ao risco de doença coronariana (odds ratio [OR], 1,65 por aumento de DP; IC 95%, 1,57-1,73) e mortalidade por todas as causas (risco relativo [HR], 1,11; IC 95%, 1,06-1,16) e mortalidade cardiovascular (HR, 1,36; IC 95%, 1,24-1,50), com algumas evidências de associações maiores em participantes do sexo masculino do que em participantes do sexo feminino.

Os resultados foram semelhantes para o LDL-C.

Os triglicerídeos (TG) geneticamente previstos foram positivamente associados à DAC (OR, 1,60; IC 95 % , 1,52-1,69), mortalidade por todas as causas (HR, 1,08; IC 95%, 1,03-1,13) e mortalidade cardiovascular (HR, 1,21; IC 95%, 1,09-1,34); no entanto, análises de sensibilidade sugeriram evidências de pleiotropia . A associação geneticamente prevista de TG com DAC persistiu, mas não foi mais associada a desfechos de mortalidade após controle para apoB.

A randomização mendeliana não linear (MR) sugeriu que todas essas associações aumentaram monotonicamente ao longo da distribuição observada de cada característica lipídica, sem diminuição em níveis lipídicos baixos. Esses padrões foram observados independentemente do sexo ou idade.

Figura: O eixo x representa o nível de apoB em g/l ou o nível de TG em mmol/l. O eixo y representa o odds ratio (OR) para DAC ou o Hazard Ratio (HR) para mortalidade por todas as causas em relação à referência, plotado em escala logarítmica. A mediana de cada característica lipídica é estabelecida como referência (1,0 g/l para apoB e 1,5 mmol/l para TG). As linhas pretas representam a associação dose-resposta e o sombreado azul representa ICs de 95%. O teste de tendência avalia se há uma tendência linear nas estimativas específicas do estrato, e o teste polinomial fracionário examina se um modelo não linear se ajusta melhor à associação exposição-resultado do que um modelo linear.