A síndrome do intestino irritável (SII) é um distúrbio comum que afeta aproximadamente 11% da população mundial.

É definido pela presença de dor abdominal recorrente associada à defecação ou alteração dos hábitos intestinais. Um diagnóstico positivo de SII é feito com base no histórico de sintomas usando os Critérios Roma IV, com necessidade mínima de testes diagnósticos.

Com base nestes critérios, os pacientes com SII podem ser agrupados em um de quatro subtipos: SII com predominância de constipação, SII com predominância de diarreia (SII-D), SII mista, onde os padrões de fezes variam de constipação a diarreia, ou SII não qualificado. A segunda é responsável por aproximadamente um terço de todos os casos. Além dos sintomas cardinais, que incluem diarreia e dor abdominal, existem muitos outros sintomas, incluindo urgência fecal e distensão abdominal.

Pacientes com SII relatam um impacto significativo na produtividade do trabalho, no gerenciamento do tempo e na participação em atividades sociais devido aos sintomas. Também foi associada a condições comórbidas, como ansiedade, estresse e depressão.

Acredita-se que a patogênese da SII seja multifatorial, envolvendo hipersensibilidade visceral, motilidade intestinal anormal e desregulação do eixo intestino-cérebro, entre outros. Fatores etiológicos potenciais mais recentes incluem disbiose da microflora intestinal e supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO), que também pode causar dor ou desconforto abdominal, distensão abdominal, flatulência e fezes moles.

Foi demonstrado que o tratamento com antibióticos alivia os sintomas associados ao SIBO, bem como à SII, incluindo dor abdominal, distensão abdominal e diarreia. O supercrescimento bacteriano é frequentemente diagnosticado por meio de testes de hidrogênio exalado, para os quais há atualmente uma falta de padronização tanto nos substratos utilizados quanto na preparação e desempenho do teste, levando à variabilidade na incidência relatada da doença.

Atualmente, as opções de tratamento são limitadas para pacientes com SII-D, e a natureza heterogênea desta condição representa um desafio no manejo da ampla gama de sintomas observados. Diretrizes publicadas recentemente pela Associação Canadense de Gastroenterologia (ACG) destacaram que os pacientes com SII podem se beneficiar de uma abordagem individualizada e multifacetada, incluindo modificações na dieta e terapias psicológicas e farmacológicas.

Por isso, Christopher e colaboradores (2020) realizaram uma revisão com o objetivo de descrever as opções de tratamento disponíveis e futuras para a SII-D.

Não existe um protocolo de tratamento padrão para SII-D.

O tratamento dos sintomas envolve modificações no estilo de vida e na dieta, terapias sem receita e medicamentos prescritos.  Muitos regimes de tratamento foram associados ao controle inadequado dos sintomas, o que pode levar à descontinuação ou ao uso de terapias concomitantes.

As modificações no estilo de vida que podem melhorar os sintomas da SII incluem exercícios, redução do estresse e resolução de problemas de sono. As modificações dietéticas incluem suplementação de fibras solúveis, bem como restrição de oligossacarídeos fermentados, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis​​ (FODMAPs).

Uma metanálise descobriu que uma dieta baixa em FODMAPs foi associada a uma redução nos sintomas globais de SII em comparação com uma dieta controle. 

> Terapias Psicológicas. A SII-D foi associada a uma elevada carga de doença e baixa qualidade de vida, que pode ser abordada com intervenções psicológicas. As evidências sugeriram que as terapias psicológicas, particularmente as cognitivo-comportamentais e a hipnoterapia, podem ser eficazes no tratamento dos sintomas da SII.

> Terapias sem prescrição médica. As terapias de venda livre para o tratamento da SII-D incluem loperamida, probióticos e óleo de hortelã-pimenta. A primeira reduz o trânsito colônico, a urgência e a consistência das fezes em pacientes com SII. No entanto, a qualidade geral da evidência para o uso do fármaco é “muito baixa”.

Os probióticos parecem eficazes na redução das pontuações globais de sintomas de SII ou das pontuações de dor abdominal, distensão abdominal e flatulência, embora a qualidade da evidência também seja considerada “baixa”, particularmente devido à heterogeneidade significativa entre os estudos e ao uso de probióticos.

O óleo de hortelã-pimenta é uma intervenção de custo relativamente baixo que tem demonstrado resultados consistentemente favoráveis ​​na melhoria dos sintomas da SII, e as diretrizes da ACG sugeriram condicionalmente como opção de tratamento.

Várias terapias prescritas são usadas off-label para o tratamento da SII-D, incluindo sequestrantes de ácidos biliares e antidepressivos tricíclicos. A diarreia por ácidos biliares pode ocorrer em até um terço dos pacientes com SII-D e foi relatado que os primeiros fármacos melhoram a consistência das fezes.

Os antidepressivos tricíclicos também foram usados ​​off-label para tratar os sintomas da SII-D, e uma metanálise recente mostrou que eles podem retardar o trânsito intestinal, melhorar os sintomas gerais da SII e reduzir a dor. Por isso, as diretrizes do ACG recomendaram a oferta de antidepressivos tricíclicos em doses baixas para melhorar os sintomas da SII.

Os antiespasmódicos foram usados ​​off-label com base na teoria de que espasmos do músculo liso no intestino podem contribuir para os sintomas da SII, principalmente dor abdominal ou cólicas. Os efeitos dos agentes individuais são difíceis de interpretar dado o pequeno número de estudos concluídos devido ao grande número de antiespasmódicos disponíveis.

Recentemente, duas novas opções de tratamento entraram no mercado para o tratamento da SII-D. Eluxadolina é um novo agonista dos receptores opioides µ e κ e antagonista do receptor opioide δ administrado por via oral duas vezes ao dia na dose de 100 mg. O ACG fez uma sugestão condicional a favor da eluxadolina para o tratamento dos sintomas da SII-D.

A rifaximina é um antibiótico de amplo espectro de absorção mínima, derivado da rifamicina, administrado por via oral três vezes ao dia na dose de 550 mg por um total de 14 dias. As diretrizes recentemente atualizadas do ACG não fizeram recomendações (a favor ou contra) de oferecer um curso de terapia com rifaximina para pacientes com SII-D.

Eluxadolina

Um estudo de fase 2 recrutou 807 pacientes que preenchiam os critérios de Roma III para SII-D e foram randomizados para receber placebo ou eluxadolina 5, 25, 100 ou 200 mg duas vezes ao dia durante 12 semanas. Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com o fármaco na dosagem de 25 mg ou 200 mg atendeu aos critérios de resposta composta primária na semana 4 e na semana 12 em comparação com o placebo. Após 12 semanas, os pacientes que receberam eluxadolina 100 mg ou 200 mg tiveram maiores melhorias na frequência das fezes, urgência, escores globais de sintomas da SII, escores de gravidade da SII, alívio adequado e escores de qualidade de vida.

Dois ensaios de fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo incluíram 2.428 pacientes com SII-D que atendiam aos critérios de Roma III para receber placebo ou eluxadolina 75 ou 100 mg duas vezes ao dia. O objetivo primário de eficácia de ambos foi uma melhoria simultânea da dor abdominal e da consistência das fezes, avaliada às 12 e 26 semanas de tratamento. Os dados demonstraram que uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo da eluxadolina eram respondedores compostos em comparação com o placebo. As melhorias nos sintomas foram evidentes na primeira semana de tratamento em pacientes que receberam eluxadolina e foram mantidas durante todo o período de tratamento de 26 semanas.

Uma proporção significativamente maior de pacientes que receberam qualquer uma das doses de eluxadolina respondeu com consistência das fezes na semana 12. O fármaco também foi eficaz em termos de número de dias sem urgência, frequência e distensão abdominal, com uma redução significativa nestes resultados em comparação com o placebo. Uma proporção maior de pacientes que receberam eluxadolina respondeu aos sintomas gerais da SII e uma proporção significativamente maior de pacientes respondeu adequadamente ao alívio em ambos os ensaios clínicos de fase 3. A eluxadolina demonstrou eficácia desde a primeira semana de tratamento e uma resposta sustentada até 6 meses.

> Teste de fase 4

A eficácia e segurança da eluxadolina foram avaliadas num ensaio de fase 4 em doentes com SII-D que relataram controle inadequado dos sintomas com loperamida prévia. Uma proporção significativamente maior de pacientes com eluxadolina atingiu o desfecho primário composto de resposta em comparação com o placebo.

> Segurança

A eluxadolina foi bem tolerada em ensaios clínicos. Os eventos adversos (EAs) mais comuns foram constipação, dor abdominal e náusea. A pancreatite foi o EA grave (EAG) relatado com mais frequência entre os pacientes tratados com eluxadolina; no entanto, a incidência global foi baixa (0,4% dos doentes tratados com eluxadolina).

Foram relatados dez eventos consistentes com espasmo do esfíncter de Oddi em pacientes que receberam eluxadolina e sete de pancreatite, todos definidos como leves, e todos interromperam o tratamento. No entanto, nos estudos de fase 4, nenhum evento foi relatado. O fármaco é contraindicado em pacientes sem vesícula biliar ou naqueles que consomem >3 bebidas alcoólicas por dia. 

Foi relatado que a eluxadolina interage com a ciclosporina, fortes inibidores do CYP e medicamentos que causam constipação. A incidência de EAs potencialmente relacionados ao abuso (ou seja, tontura, fadiga, ansiedade etc.) foi semelhante entre o grupo placebo, grupos de tratamento com eluxadolina 75 mg e eluxadolina 100 mg, e usando a Escala Subjetiva de Retirada de Opioides, houve evidência mínima de sintomas de abstinência e nenhuma diferença significativa entre os grupos de tratamento em termos de pontuações de abstinência.

Rifaximina

Em um ensaio clínico de fase 2, 87 pacientes que preenchiam os critérios de Roma I para SII foram inscritos e designados aleatoriamente para receber rifaximina 400 mg três vezes ao dia ou placebo durante 10 dias e foram acompanhados durante 10 semanas após o tratamento. A rifaximina resultou em maiores melhorias nos sintomas da SII em comparação com o placebo durante o acompanhamento de 10 semanas.

Em 2 ensaios de fase 5, duplo-cegos e controlados por placebo, 1.260 pacientes com SII sem constipação foram aleatoriamente designados para receber rifaximina 550 mg ou placebo três vezes ao dia durante 2 semanas e foram acompanhados por 10 semanas a partir de então. Os dados agrupados dos dois estudos demonstraram que um número significativamente maior de pacientes no grupo de tratamento apresentou alívio adequado dos sintomas globais da SII durante as primeiras 4 e o manteve por 2 a 12 semanas após o tratamento. Além disso, significativamente mais pacientes no grupo da rifaximina tiveram alívio adequado do inchaço, resposta à dor abdominal e resposta à consistência das fezes.

Para investigar a necessidade de retratamento com o fármaco para resposta a longo prazo, um estudo de fase 3 randomizado, controlado por placebo, de 51 semanas, recrutou pacientes com SII sem constipação. Os pacientes que inicialmente responderam e posteriormente tiveram uma recaída dos sintomas da SII-D entraram na fase de tratamento duplo-cego.

Os pacientes foram randomizados para receber dois ciclos repetidos de tratamento com rifaximina 550 mg ou placebo três vezes ao dia durante 14 dias e foram acompanhados por 4 semanas após cada tratamento, com uma fase de observação de 6 semanas sem tratamento entre as rodadas de tratamento. A percentagem de respondedores durante a fase de tratamento em dupla ocultação foi significativamente mais elevada com rifaximina do que com placebo. As proporções de respondedores à dor abdominal, respondedores à prevenção de recorrência e respondedores duradouros também foram significativamente maiores com o tratamento com rifaximina do que com placebo.

> Segurança

As taxas de EAs observadas durante os ensaios clínicos foram baixas em geral e foram semelhantes entre os grupos rifaximina e placebo. Os mais comuns incluíram dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior e náusea. A rifaximina demonstrou interações medicamentosas mínimas e conhecidas apenas aquelas que interagem significativamente com a ciclosporina.

> Considerações sobre resistência a antibióticos

A rifaximina é administrada por via oral três vezes ao dia na dose de 550 mg por um total de 14 dias, com até dois retratamentos para pacientes que apresentam recorrência dos sintomas. O tratamento com rifaximina não demonstrou qualquer associação com resistência a antibióticos clinicamente relevante.

Embora os dados indiquem que a rifaximina é eficaz em pacientes com SII-D e SII mista, o mecanismo de ação dos seus benefícios é em grande parte desconhecido e merece uma investigação mais aprofundada.