Doença hepática gordurosa não alcoólica e diabetes mellitus como etiologias crescentes do carcinoma hepatocelular

O carcinoma hepatocelular (CHC) constitui 70-85% das neoplasias hepáticas primárias, é o tumor primário do fígado mais frequentemente observado e se constitui como um dos malignos mais comuns no mundo.

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um fator de risco que contribui para o desenvolvimento do CHC. Pode progredir para esteatose hepática não alcoólica (EHNA) em 20-30% dos casos, e desses, aproximadamente, 20-25% progridem para cirrose, que é o fator de risco para o desenvolvimento do tumor.

O diabetes é um distúrbio metabólico caracterizado pela regulação prejudicada dos níveis de glicose e insulina. O diabetes tipo 2 (DM2) é considerado um fator de risco metabólico para o desenvolvimento de DHGNA, fibrose avançada e CHC. No entanto, os mecanismos subjacentes pelos quais a DHGNA/DM2 podem promover o desenvolvimento de tumor não são completamente compreendidos.

Por isso, Talamantes e colaboradores (2023) discutiram as vias patogênicas ativadas pela sobrecarga de nutrientes. Também revisaram o envolvimento da inflamação na transição de DHGNA/DM2 para CHC. Por fim, discutiram terapias atuais e novas para tratar o tumor.

• Genética: Até o momento, nenhum estudo de associação genômica definiu as variações genéticas associadas ao risco de CHC em DHGNA, tanto na presença quanto na ausência de cirrose. No entanto, alguns polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes que promovem a acumulação de gordura nos hepatócitos foram identificados como fatores de risco genéticos em DHGNA, DM2 e CHC.
• Carboidratos: O consumo excessivo de carboidratos simples está associado à obesidade e à síndrome metabólica. Por exemplo, a ingestão excessiva de frutose leva à obesidade, intolerância à glicose e sinalização de insulina prejudicada. Em um estudo com camundongos, os que tiveram dieta rica nessa proteína apresentaram aumento na lipogênese e desenvolveram DHGNA e CHC.
• Resistência à insulina e metabolismo lipídico: Tanto o acúmulo excessivo de lipídios no fígado quanto o aumento na produção de glicose são características da DHGNA e do DM2. A resistência à insulina no fígado desempenha um papel importante no DM2, resultando de uma sinalização anormal do receptor de insulina (IR) induzida pelos lipídios. Essa sinalização prejudicada leva à ativação anômala de PI3K/AKT, impedindo a insulina de inibir a gliconeogênese hepática. A resistência à insulina eleva os níveis circulantes desse hormônio, estimulando a produção aumentada do fator de crescimento semelhante à insulina-1, contribuindo para a proliferação celular e inibindo a apoptose nos hepatócitos, promovendo assim o CHC. A sobrecarga diária de lipídios, com função mitocondrial inadequada, contribui para a produção elevada de diacilgliceróis (DAGs) e ceramidas, promovendo resistência à insulina, DHGNA e eventual desenvolvimento do CHC. A desregulação do metabolismo lipídico, incluindo a lipogênese de novo (DNL), está associada à esteatose hepática e contribui para a resistência à insulina, criando um ciclo vicioso ligado à progressão do DHGNA e DM2 avançada. O acúmulo de ácidos graxos saturados (SFA) no fígado também está relacionado à resistência à insulina e à progressão da doença hepática para o CHC. Assim, alterações na resistência à insulina e no metabolismo lipídico desempenham um papel crucial nas doenças hepáticas, indicando serem fatores importantes na transição de DHGNA e DM2 para o CHC e no diagnóstico precoce da doença.

A DHGNA e o DM2 são caracterizados por inflamação crônica de baixo grau, o que tem sido relacionado ao desenvolvimento do CHC. Em pacientes com o carcinoma, citocinas pró-inflamatórias como IL-6, fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e níveis de proteína C-reativa estão elevados, sugerindo inflamação crescente e resistência à insulina. Quimiocinas também foram relacionadas à progressão da DHGNA e CHC. Pacientes com o tumor associado à DHGNA foram encontrados com níveis plasmáticos mais elevados de IL-8, IL-13, CCL-3, CCL-4 e CCL-5, correlacionados com monócitos circulantes ativados.

As citocinas podem promover tanto tolerância imunológica quanto inflamação no microambiente hepático. Nos hepatócitos, IL-6 e TNF-α podem ativar várias vias de sinalização relacionadas à inflamação, esteatose e oncogênese. Em um modelo de camundongo com obesidade, a expressão elevada de IL-6 e TNF-α promoveu o acúmulo de gordura e inflamação no fígado. Além disso, essa resposta inflamatória e esteatose induziram a ativação oncogênica de STAT3 e promoveram o desenvolvimento de CHC.

A DHGNA e o DM2 são caracterizados por um aumento no acúmulo de gordura hepática e inflamação crônica de baixo grau, levando a níveis excessivos de espécies reativas de oxigênio (ROS). Esse resulta em estresse oxidativo e danos ao fígado, o que tem sido fortemente implicado no desenvolvimento de CHC.

O estresse oxidativo induzido pela atividade mitocondrial disfuncional na obesidade foi identificado como um impulsionador da fisiopatologia hepática. Usando a respirometria de alta resolução, a taxa de respiração mitocondrial foi quantificada em biópsias de fígado de pacientes obesos, com resistência à insulina, com ou sem DHGNA/EHNA, e comparada a pacientes magros/saudáveis. A taxa de respiração mitocondrial hepática mostrou-se mais elevada em pacientes obesos, com resistência à insulina, em comparação com controles. No entanto, entre os pacientes com obesidade e resistência à insulina, aqueles com EHNA apresentaram uma taxa de respiração hepática mais baixa do que aqueles sem. Além disso, os pacientes com EHNA apresentaram resistência à insulina hepática significativamente aumentada, estresse oxidativo hepático e inflamação. A perda dessa elevada taxa de respiração mitocondrial hepática em pacientes com EHNA resultou em estresse oxidativo elevado, impulsionando a progressão da doença para CHC.

Embora o estresse oxidativo promova o desenvolvimento do câncer, as células tumorais também podem utilizar sistemas antioxidantes para sobrevivência. A tiorredoxina redutase-1 (TrxR1), uma proteína antioxidante, foi encontrada significativamente superexpressa em amostras humanas de CHC. O NRF-2, um fator de transcrição chave na regulação do estresse oxidativo, foi demonstrado aumentar a expressão de TrxR1 em linhas celulares de HCC. Em conjunto, esses estudos destacaram o potencial papel oncogênico dos sistemas antioxidantes no CHC, o que pode orientar opções de tratamento mais eficazes para pacientes com um perfil antioxidante elevado.

A crescente incidência dramática de DHGNA, DM2 e CHC significa que opções terapêuticas eficazes para os pacientes são uma necessidade clínica urgente. Dado que o diabetes é um fator de risco conhecido para o desenvolvimento do câncer de fígado, vários estudos investigaram tratamentos antidiabéticos para esse tipo de tumor. Evidências crescentes sugeriram que esses também podem ser terapias atrativas e desempenhar um papel relevante no manejo de pacientes com CHC.

O sorafenibe foi a primeira terapia sistêmica eficaz identificada em um ensaio clínico para CHC avançado. Por uma década, foi o único tratamento de primeira linha aprovado para pacientes com esse tumor.

Dado o papel da lipogênese no CHC associado à DHGNA, os inibidores da sintase de ácido graxo (FASN) também foram propostos como tratamentos promissores. Em um estudo pré-clínico, demonstraram melhorar a eficácia em tratamentos combinados para o carcinoma. Além disso, o uso de um inibidor de FASN (TVB-2640) em um ensaio clínico de EHNA mostrou eficácia na redução de gordura no fígado e melhoria de biomarcadores bioquímicos.

A metformina é um sensibilizador de insulina que reduz a gluconeogênese hepática e a hiperinsulinemia. Ativa a via AMPK através da inibição da respiração mitocondrial, o que aumenta a sensibilidade à insulina. A ativação também leva à inibição a jusante do mTOR, que desempenha um papel chave na proliferação e ativação imunológica no câncer. Em pacientes com CHC e DM2, o tratamento com metformina prolongou a sobrevida geral. Em uma metanálise, o fármaco reduziu o risco de desenvolver o carcinoma.

As tiazolidinedionas (TZDs) são outra classe de medicamentos antidiabéticos que ativam os PPARs, reguladores-chave do metabolismo de glicose e sensibilidade à insulina. O papel antitumoral desses também foi observado, com evidências de que estão envolvidos na interrupção do crescimento celular, indução de apoptose e prevenção da invasão celular. De fato, as TZDs pioglitazona e rosiglitazona foram associadas a uma redução na incidência de câncer de fígado em pacientes com DT2.

Várias outras classes de medicamentos antidiabéticos foram propostas como terapêuticas potenciais no CHC. Um estudo epidemiológico descobriu que os inibidores de cotransportadores de sódio-glicose-2 estavam associados a uma melhora na sobrevida geral nesses pacientes.

A ingestão alimentar é crucial para a manutenção da saúde metabólica. Obesidade, DHGNA e DM2 promovem a inflamação hepática e aumentam o estresse oxidativo, acelerando a morte celular oxidativa e promovendo o CHC. Portanto, o tumor compartilha vias metabólicas alteradas comuns com DHGNA/DM2, sugerindo o envolvimento de lipidemia e insulinemia desreguladas na promoção da tumorigênese, no entanto, as vias moleculares não são bem compreendidas. São necessários estudos que avaliem o papel dos tratamentos antidiabéticos para a redução do risco de CHC.