O papel dos probióticos na ortopedia

Em 2013, os probióticos foram definidos como “microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro”. As espécies mais estudadas incluem Bifidobacterium, Saccharomyces e Lactobacillus. Estudos de demonstraram a eficácia da administração de probióticos para distúrbios gastrointestinais, no entanto, o seu efeito pode ser estendido a outras áreas. Por isso, Mazzotti e colaboradores (2023) realizaram uma revisão com o objetivo investigar a literatura sobre estudos pré-clínicos e aplicações atuais para probióticos na ortopedia.

O osso é um tecido conjuntivo especializado que consiste na substância extracelular calcificada, na matriz óssea e no componente celular (osteócitos, osteoblastos e osteoclastos). Esse tecido está em equilíbrio entre formação e reabsorção óssea. Esse mecanismo, denominado remodelação óssea, é responsável pela formação e manutenção da funcionalidade óssea e é regulado por diversos estímulos. Osteoclastos e osteoblastos formam a chamada unidade de remodelação óssea. Os primeiros produzem a matriz orgânica e facilitam a mineralização, enquanto os segundos são responsáveis ​​pela degradação do osso e da matriz extracelular. A desregulação no número de íons e o desequilíbrio entre a ação dos osteoclastos e dos osteoblastos podem levar a distúrbios, como osteoporose.

O sistema gastrointestinal desempenha um papel crucial na manutenção da saúde óssea, absorvendo cálcio, fósforo e magnésio, elementos fundamentais para a mineralização, e produzindo fatores endócrinos, como incretina e serotonina, moléculas sinalizadoras que podem interagir com receptores de células ósseas. Por esta razão, a microbiota intestinal foi proposta como um regulador da saúde do tecido.

Vários estudos pré-clínicos analisaram a via de ação dos probióticos na saúde óssea. Behera et al., (2021) relataram resultados promissores avaliando os efeitos da suplementação na biogênese mitocondrial e na homeostase óssea através do mecanismo de metilação das histonas em camundongos. No que diz respeito aos estudos em animais, Malmir et al., (2021) encontraram 37 estudos em animais analisando os efeitos dos probióticos nos ossos. Alguns relataram um aumento nos níveis de cálcio, fósforo, 25-OH-D, hormônio da paratireóide (PTH), osteocalcina (OC) e fosfatase alcalina (ALP) após a alimentação probiótica, enquanto outros relataram uma diminuição nos níveis de ALP, fosfatase ácida (ACP) e níveis urinários de cálcio e fósforo.

Melhorias na densidade da massa óssea e no conteúdo mineral ósseo foram relatadas na maioria dos estudos.

Os ensaios clínicos confirmaram o que foi encontrado em estudos pré-clínicos e em animais.  O L. reuteri 6475 atuou suprimindo a expressão gênica de citocinas pró-inflamatórias e pró-osteoclastogênicas, tanto no intestino quanto na medula óssea. O efeito anti-inflamatório no intestino pode melhorar o transporte de cálcio através da barreira intestinal, enquanto as bifidobactérias produzem ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) que podem diminuir o pH do trato intestinal e subsequentemente aumentar a absorção mineral. O L. helveticus LBK-16H atuou através de dois mecanismos para melhorar a densidade mineral óssea (DMO): aumentando a absorção de cálcio e produzindo as formas bioativas de isoleucil-prolil-prolina (IPP) e valil-prolil-prolina (VPP).

Independentemente do mecanismo de ação, alguns estudos demonstraram efeitos metabólicos promissores. Por exemplo, Narva et al., (2004) estudaram o efeito do leite fermentado com L. helveticus nas alterações agudas no metabolismo do cálcio em mulheres na pós-menopausa, relatando uma redução no hormônio da paratireóide (PTH) e um aumento no cálcio sérico. Ademais, Jones et al., (2013) investigaram as alterações no colesterol sérico de lipoproteína de baixa densidade durante uma administração de 9 semanas de Lactobacillus reuteri NCIMB 30242. Os autores relataram um aumento em circulando 25-hidroxivitamina D em resposta à suplementação oral, sugerindo um caminho possível para a prevenção da osteoporose.

Alguns estudos sugeriram a adição de probióticos aos medicamentos tradicionais para tratamento da osteoporose. Jia et al., (2022) conduziram um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, no qual ácido zoledrônico e calcitriol foram administrados juntamente com comprimidos quádruplos de bifidobactérias viáveis ​​e relataram uma melhora no metabolismo ósseo e na flora intestinal nessas pacientes.

Em resumo, estudos clínicos e em animais demonstraram efeitos promissores dos probióticos nos ossos com diversos mecanismos de ação. Os probióticos foram associados principalmente a melhorias na densidade mineral óssea e aos efeitos metabólicos. Alguns estudos também sugeriram a combinação de probióticos com medicamentos tradicionais para osteoporose para melhores resultados.

A cartilagem é um tipo de tecido conjuntivo com células altamente especializadas chamadas condrócitos, que estão incorporadas em uma matriz de colágenos, proteoglicanos e proteínas que protegem as células do uso normal. Durante a vida, a cartilagem articular sofre remodelação interna à medida que as células substituem as macromoléculas da matriz perdidas pela degradação. Com a idade, a capacidade dos condrócitos de manter e reconstruir a cartilagem articular diminui, aumentando a sua degeneração. O dano progressivo da cartilagem, também conhecida como osteoartrite (OA), é caracterizado por dor, rigidez e perda da função.

A OA é a doença incapacitante mais comum em pessoas idosas. Devido às suas propriedades benéficas, os probióticos podem representar um complemento válido ao tratamento tradicional da doença. Apesar disso, nenhum estudo em humanos investigou o efeito da suplementação na condição. Korotkyi et al., (2018) investigaram o efeito condroprotetor de probióticos nas articulações do joelho induzidas por OA em ratos. A suplementação teve um efeito positivo na prevenção da destruição da cartilagem.

Embora não tenham sido relatados estudos em humanos, estudos pré-clínicos em ratos e camundongos demonstraram os efeitos condroprotetores dos probióticos e seu papel na redução da destruição da cartilagem e na melhoria da gravidade da OA.

O músculo esquelético representa 40% da massa total do corpo humano e pode ser considerado um reservatório de proteína para ser utilizado em situações catabólicas. Os ciclos diários de anabolismo/catabolismo dietético podem ser modificados a longo prazo pela idade, estado fisiológico, estilo de vida e condicionamento físico, resultando em ganho de massa muscular (recuperação após exercício e resistência) ou perda (sarcopenia e caquexia).

A microbiota pode interferir na regulação da responsividade do músculo esquelético aos estímulos anabólicos. Por este motivo, utiliza-se suplementação proteica e micronutrientes para melhorar ou limitar a perda de massa muscular. Recentemente, pesquisas científicas incluíram probióticos como suplemento para atingir a massa e função muscular.

• Ganho de massa muscular

Em 2019, a Sociedade Internacional de Nutrição Esportiva publicou uma revisão sobre o uso da suplementação probiótica na melhoria da saúde, desempenho e recuperação de atletas, relatando a seguinte frase como conclusão: “A administração de cepas probióticas antiinflamatórias selecionadas foi associada a uma melhor recuperação de exercícios que causam danos musculares”. Na verdade, a suplementação pode ter o potencial de remover e utilizar o lactato sanguíneo produzido após o exercício. Hsu et al., (2018) observaram que consumir uma cepa LAB de kefir contendo Lactobacillus fermentum DSM 32784 (LF26), L. helveticus DSM 32787 (LH43), L. paracasei DSM 32785 (LPC12), L. rhamnosus DSM 32786 (LRH10) e Streptococcus thermophilus DSM 32788 (ST30), todos os dias durante 4 semanas, o tempo de natação até a exaustão foi significativamente maior, a força de preensão dos membros anteriores foi maior e os níveis séricos de lactato, amônia, nitrogênio ureico no sangue (BUN) e creatina quinase foram menores após o teste de natação.

Além disso, a suplementação de probióticos também pode trazer benefícios para a composição corporal do atleta, diminuindo os níveis de massa gorda. No entanto, isso só foi demonstrado em modelos animais.

Uma revisão sistemática investigou o efeito da suplementação na massa muscular, massa magra total e força muscular em adultos jovens e idosos. O estudo relatou que a houve uma melhora no primeiro parâmetro em comparação com placebo, mas nenhuma alteração foi demonstrada em relação à massa livre de gordura total. Também foi observado aumento significativo na força muscular global.

• Prevenção da Perda de Massa Muscular (Sarcopenia e Caquexia)

A sarcopenia é uma doença muscular esquelética progressiva associada a uma perda acelerada involuntária de massa muscular e a um aumento de eventos adversos como quedas, declínio funcional, fragilidade e mortalidade. Embora este tópico possa parecer distante do campo ortopédico, está se tornando cada vez mais importante, pois foi demonstrado que tem impacto nos resultados de grandes cirurgias ortopédicas, como artroplastia de quadril e cirurgia de coluna.

Os probióticos foram propostos como um potencial suplemento nutricional na terapia da sarcopenia. Estudos in vivo em ratos suplementados com Lactobacillus mostraram um aumento na preservação da massa muscular, uma redução na inflamação de baixo grau e um aumento na função mitocondrial.

A caquexia, que está parcialmente relacionada com a sarcopenia, é também uma doença de perda muscular causada por um distúrbio multifatorial e caracterizada por fadiga generalizada, perda de peso corporal, músculo esquelético e massa gorda, e redução da ingestão alimentar. Uma microbiota alterada foi observada na doença, associada à diminuição dos gêneros Bifidobacterium, Lactobacillus e Faecalibacterium e ao aumento de Enterobacteriaceae e Enterococcus.

Bindels et al., (2012) administraram Limosilactobacillus reuteri 100–23 e Lactobacillus gasseri 311.476 a camundongos leucêmicos por 2 semanas. Encontraram diminuição nos níveis de marcadores associados à atrofia muscular e na liberação de citocinas inflamatórias sistêmicas. Em outro estudo, Varian et al., (2016) administraram L. reuteri ATCC-PTA-6475 por 3 meses a camundongos afetados por câncer colorretal. O estudo revelou um aumento na massa muscular e um declínio na atrofia muscular. Além disso, houve uma diminuição na atividade de um gene ligado à inflamação sistêmica.

A pele na superfície é colonizada por bactérias, fungos, vírus, entre outros. A composição da sua microbiota depende de vários fatores, como idade, sexo, genética, imunidade, equilíbrio hormonal, rotina de sono e estresse.

Os probióticos que modificam a microbiota intestinal podem ser usados ​​para tratar problemas ortopédicos relacionados à pele, como feridas crônicas e úlceras de pé diabético (DFU) devido à interação entre os microbiomas.

Nas feridas crônicas foi observada redução na capacidade migratória e proliferativa de queratinócitos e fibroblastos. A presença de bactérias parece estimular o influxo de células imunes, como neutrófilos e macrófagos, mas com atividades quimiotáticas, antimicrobianas e fagocíticas reduzidas. Isso leva ao crescimento do biofilme e à infiltração disfuncional de células imunológicas, resultando em um estado pró-inflamatório devido à sinalização excessiva do receptor toll-like, com uma liberação maciça de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento. O tratamento convencional baseia-se no uso de antimicrobianos e antibióticos, consistindo em antissépticos locais e antibióticos tópicos e sistêmicos. No entanto, o biofilme bacteriano faz com que essas lesões se tornem altamente resistentes a antimicrobianos e antibióticos.

O uso tópico de probióticos parece ser uma opção emergente e interessante no tratamento de feridas cronicamente infectadas. Penetram na matriz lipídica intercelular e, quando atingem a derme, ativam receptores toll-like. Esses receptores são proteínas transmembrana que regulam positivamente o colágeno e a elastina e melhoram a clareza, a textura e a aparência da pele. Então, as bioatividades probióticas em todos os receptores toll-like levam à produção de beta-defensina, o que aumenta as funções imunológicas da pele. Isto pode levar à cura de úlceras diabéticas e à prevenção de infecções nos pés diabéticos.

Em um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, uma série de 60 pacientes (com idades entre 40 e 85 anos) com úlcera do pé diabético de grau 3 receberam L. acidophilus, L. Casei, L. fermentum e B. bifidum por 12 semanas. Melhorias significativas foram observadas no comprimento (-1,3 ± 0,9 vs. -0,8 ± 0,7 cm, p = 0,01), largura (-1,1 ± 0,7 vs. -0,7 ± 0,7 cm, p = 0,02) e profundidade da úlcera (-0,5 ± -0,3 ± 0,3 cm, p = 0,02). Também foram relatadas melhorias no controle glicêmico, colesterol total, proteína C reativa de alta sensibilidade, óxido nítrico plasmático, capacidade antioxidante total e níveis de malondialdeído.

Em um estudo prospectivo não controlado, L. plantarum foi administrada a 14 pacientes com diabetes e 20 controles devido a úlceras venosas crônicas nas pernas. Após 30 dias de acompanhamento, o tamanho da úlcera foi reduzido em 90% em 43% dos pacientes diabéticos e em 50% controles. Estes resultados sugeriram que os probióticos quebraram o biofilme, controlam os níveis de IL-8 produzidos pelos leucócitos polimorfonucleares e regularam o sistema imunológico.

Na ortopedia, como na cirurgia em geral, as infecções do sítio cirúrgico (ISC) estão entre as infecções mais comuns, com uma prevalência de 31,0%. As diretrizes dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) recomendam a profilaxia antibiótica cirúrgica (SAP) para reduzir o risco de ISC.

No entanto, a SAP tem alguns efeitos colaterais, como alergia, anafilaxia, náusea, surgimento de resistência a antibióticos e diarreia devido à infecção por Clostridioides difficile (CDI). A coadministração de probióticos e SAP pode ser uma estratégia potencial para prevenir CDI em pacientes ortopédicos. Foi demonstrado que os probióticos produzem bacteriocinas e defensinas, competem com bactérias patogênicas por recursos, interferem na fixação ou translocação bacteriana, reduzem o pH luminal e melhoram a função da barreira intestinal aumentando a produção de muco.

Duas revisões sistemáticas mostraram que a administração de probióticos mais perto da primeira dose de antibióticos reduziu o risco de ISC em mais de 50% em pacientes adultos hospitalizados.

Em estudo randomizado controlado, Kaku et al., (2020) tentaram explicar o efeito probiótico contra os efeitos colaterais da SAP, mostrando que a profilaxia não influenciou toda a composição da microbiota intestinal. Os autores observaram uma abundância relativa de S. gallolyticus após SAP, enquanto a administração de probióticos reduziu significativamente a sua abundância. Considerando a patogenicidade do microorganismo e a relação com a SAP, pode-se supor que alguns efeitos colaterais da profilaxia estejam ligados ao S. gallolyticus. Assim, os probióticos podem prevenir os efeitos colaterais da SAP após a cirurgia.

Os probióticos parecem ser um complemento prontamente disponível, econômico e promissor para o auxílio do tratamento da osteoporose, OA, distúrbios de perda muscular, problemas de feridas e úlceras e para a prevenção de efeitos colaterais da SAP. A modulação da microbiota representa uma perspectiva futura para o desenvolvimento de ferramentas nutricionais ou farmacêuticas de rotina. No entanto, são necessários mais ensaios clínicos de alto nível para traduzir a investigação em prática clínica e refinar a indicação clínica de estirpes probióticas específicas.