Los médicos informan que están observando lo que creen que es un nuevo síndrome en los bebés que están expuestos al fentanilo mientras están en el útero.
Introducción
La identificación de un patrón recurrente de anomalías congénitas puede dar como resultado la delimitación de un síndrome nuevo. La definición de síndrome incluye una causalidad compartida entre los individuos afectados. El análisis del exoma y del genoma permite la identificación eficaz de variantes genéticas compartidas. La delimitación del nuevo síndrome ahora a menudo consiste en revisar individuos determinados en función de sus variantes genéticas compartidas. Por el contrario, las embriopatías, como el síndrome congénito del Zika descrito recientemente y el síndrome alcohólico fetal (SAF) más común o el trastorno del espectro alcohólico fetal, no tienen causas de un solo gen.
Aquí, informamos sobre una cohorte de pacientes, cuyos hallazgos físicos y anomalías bioquímicas en el período neonatal sugirieron un diagnóstico de síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), un síndrome de anomalías congénitas múltiples causado por variantes bialélicas de DHCR7 que afectan metabolismo del colesterol. Los individuos no tenían variantes patogénicas compatibles con SLOS y no compartían otras anomalías genéticas. Por el contrario, todos nacieron después de un embarazo complicado por la exposición al fentanilo sin receta, lo que sugiere que el fentanilo es un posible teratógeno compartido.
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Resumen Se sospechó de un nuevo síndrome en personas que compartían baja estatura, microcefalia, rasgos faciales distintivos y anomalías congénitas. Inscribimos a 6 pacientes en un estudio aprobado por una junta de revisión institucional y evaluamos el historial médico, los hallazgos, las fotografías faciales y los resultados de las pruebas en esta cohorte original. Médicos de instituciones externas aportaron cuatro casos adicionales con hallazgos similares, lo que eleva el número de casos notificados a 10 y respalda la existencia de este nuevo síndrome. Las seis personas inscritas en el estudio aprobado por la junta de revisión institucional compartían microcefalia, baja estatura y rasgos faciales distintivos. Las malformaciones congénitas incluyeron paladar hendido, talipes equinovaro o pie en mecedora y cordee o hipospadias. Había pulgares cortos y anchos, pliegue palmar único y sindactilia leve de 2,3 dedos. Se observó hipoplasia del cuerpo calloso en 3 de 5 con una evaluación adecuada. Su crecimiento y sus hallazgos físicos sugerían el síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Los estudios bioquímicos poco después del parto indicaron anomalías en la vía del metabolismo del colesterol que posteriormente se resolvieron. No se identificó ninguna causa genómica o genética compartida. Todos los individuos nacieron después de un embarazo complicado por la exposición prenatal a opioides de venta libre, en particular fentanilo, lo que sugiere que el fentanilo es un teratógeno. La exposición prenatal al fentanilo posiblemente interfirió con el metabolismo del colesterol, dando lugar a hallazgos parecidos al síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Este nuevo síndrome es clínicamente reconocible. Cuatro casos adicionales contribuyeron con hallazgos clínicamente similares, lo que aumentó el número de casos a 10 y respalda un nuevo síndrome asociado con la exposición prenatal al fentanilo. La evaluación de los criterios de Shepard y Bradford Hill podría ser consistente con el fentanilo como teratógeno, aunque se necesita precaución antes de asignar causalidad y es necesaria la replicación de datos. |
Figura: Fotografías faciales de los individuos 1-6 (AF) tal como se utilizan en el análisis GestaltMatcher. Debajo de cada imagen hay una vista facial lateral, una foto de una mano y un pie del individuo respectivo.
Comentarios
Todos los bebés tienen paladar hendido y cabezas inusualmente pequeñas, y todos nacieron de madres que dijeron que habían consumido fentanilo y otras drogas durante el embarazo.
Seis bebés fueron identificados por primera vez en Nemours Children's Health en Wilmington, Delaware, dos en California, uno en Massachusetts y uno en Rhode Island. Erin Wadman , consejera genética de Nemours, y sus colegas informaron recientemente sobre los bebés en la revista Genetics in Medicine Open.
El descubrimiento de un síndrome posiblemente novedoso se produjo en agosto de 2022, cuando Wadman consultó sobre el caso de un bebé que había nacido con defectos de nacimiento.
"Estaba sentado allí en la cita y pensé que esta cara me resultaba tan familiar. Esta historia suena tan familiar. Y estaba pensando en cómo este paciente me recordaba tanto a un paciente que había visto a principios de año y luego otros pacientes que había atendido", dijo Wadman a NBC News . "Fue entonces cuando pensamos que podríamos habernos topado con algo realmente grande aquí".
Los 10 bebés también tenían cuerpos inusualmente pequeños y tendían a tener párpados caídos. Por lo general, sus narices estaban hacia arriba y sus mandíbulas inferiores a menudo eran de tamaño insuficiente, dijeron los investigadores. Sus pies apuntaban hacia abajo y hacia adentro, y dos de sus dedos medios estaban palmeados. Los bebés varones tenían irregularidades genitales. Algunos tenían problemas para alimentarse y sus pulgares no estaban completamente formados.
Wadman y sus colegas pensaron por primera vez en un síndrome llamado Smith-Lemli-Opitz, en el que las mutaciones genéticas afectan la forma en que los fetos procesan el colesterol.
Se encontró que ninguno de los bebés tenía la variante, por lo que los médicos comenzaron a preguntarse si el fentanilo podría estar causando alteraciones similares en el metabolismo del colesterol durante el embarazo.
"Aunque el efecto del fentanilo sobre el metabolismo del colesterol no se ha probado directamente, basándose en evidencia indirecta, es biológicamente plausible que afecte el metabolismo del colesterol en el feto en desarrollo", escribieron los autores en el nuevo informe. Aun así, Wadman dijo que se necesita mucho más trabajo para confirmar los hallazgos. Los expertos coincidieron en que es fundamental realizar más investigaciones.
Las mujeres en el estudio estaban "... tomando muchas drogas", dijo a NBC News la Dra. Nora Volkow , directora del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas. "Es muy difícil determinar si esto es sólo el efecto del fentanilo o es realmente el efecto de otras drogas u otras combinaciones".
"Dicho esto, informes como este son muy importantes porque arrojan luz sobre cuestiones que debemos investigar sistemáticamente", añadió Volkow. La teoría del fentanilo-colesterol también será explorada por investigadores del Centro Médico de la Universidad de Nebraska (UNMC), informó NBC News. La Dra. Karoly Mirnics, directora del Instituto Munroe-Meyer de la UNMC, dijo a NBC News que ha dedicado investigaciones a estudiar el impacto de una variedad de medicamentos en el metabolismo del colesterol.
El colesterol es "esencial para todo el cuerpo, para cada membrana celular, para cada función", explicó Mirnics. "Si no hay colesterol, no hay vida".
Mirnics planea estudiar la sangre de los bebés identificados en Nemours y otros lugares.
"Esto es preocupante", dijo a NBC News la presidenta de March of Dimes , la Dra. Elizabeth Cherot . "A medida que veamos identificadas estas características compartidas, es posible que estemos descubriendo un síndrome real".
La Dra. Sonja Rasmussen, genetista médica de la Facultad de Medicina Johns Hopkins en Baltimore, elogió a los "médicos astutos" de Nemours por notar lo que podría ser una tendencia importante.
"Así es como se reconoció el síndrome de alcoholismo fetal. Así es como se reconoció la isotretinoína [medicamento para el acné] que causa un patrón distinto de defectos congénitos", dijo Rasmussen, una de las primeras en describir los defectos asociados con el virus Zika mientras estaba en el Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.
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Mensaje final Se reconoció un síndrome novedoso, que incluía tamaño pequeño para la edad gestacional, rasgos faciales distintivos, paladar hendido, pliegue palmar único, anomalías genitales y sindactilia 2,3. Cuando se realizaron pruebas en las primeras semanas después del nacimiento, las anomalías del metabolismo del colesterol sugirieron SLOS, pero las pruebas genéticas no confirmaron este diagnóstico y las pruebas bioquímicas posteriores mostraron una resolución de las anomalías. No se identificó ninguna anomalía genética o genómica común, pero la exposición prenatal al fentanilo fue compartida entre los embarazos. Aunque el efecto del fentanilo sobre el metabolismo del colesterol no se ha probado directamente, según evidencia indirecta es biológicamente plausible que afecte el metabolismo del colesterol en el feto en desarrollo. Los casos adicionales aportados por otros médicos apoyan la relación causal de la exposición prenatal al fentanilo. A pesar de las limitaciones de este informe de caso, incluida la falta de exposición prenatal cuantificable a los medicamentos y la falta de evidencia de laboratorio que demuestre directamente el efecto del fentanilo sobre el metabolismo del colesterol y el desarrollo embriológico, el reconocimiento del nuevo síndrome asociado con la exposición prenatal al fentanilo es de importancia crítica. Se necesitan estudios futuros para determinar los resultados a largo plazo, en particular en lo que respecta a las capacidades cognitivas y el bienestar general. A la luz de la actual epidemia de consumo de fentanilo, es probable que el impacto en la salud pública del nuevo síndrome asociado con la exposición prenatal al fentanilo sea significativo. Se debe preguntar sobre la exposición prenatal al fentanilo en pacientes con hallazgos sugestivos. |