Kernicterus é a possível sequela tóxica de hiperbilirrubinemia neonatal extrema resultante da passagem do excesso de bilirrubina livre e não conjugada (BNC) através da barreira hematocefálica, danificando irreversivelmente e seletivamente células cerebrais vulneráveis, incluindo os gânglios basais, o cerebelo e o sistema auditivo.

> Encefalopatia / Kernicterus

A síndrome clínica clássica de kernicterus se descreve como uma tétrade caracterizada por:

1. Controle motor deficiente e movimentos anormais
2. Uma alteração do processamento auditivo que pode ser acompanhado ou não por perda auditiva
3. Função oculomotora deteriorada, especialmente conhecida como paralisia da parte ascendente do olhar vertical
4. Displasia do esmalte dental temporários (de leite)

Reconhecendo que o kernicterus é sintomaticamente amplo e diverso, Le Pichon e colaboradores³ propuseram que o uso do termo “transtornos do espectro kernicterus” (TEK) pode abranger todos os aspectos da neurotoxicidade da bilirrubina, enquanto se usam modificadores para distinguir entre subtipos e grau de severidade.

> Subtipos de TEK

Kernicterus motor: se caracteriza por transtornos do movimento extrapiramidal de atetose (movimentos lentos, de contorção), distonia (tônus ​​anormal, posturas fixas, concentração de músculos agonistas e antagonistas), hipo/hipertonia variável, espasticidade, ataxia e incoordenação. A gravidade do TEK motor está determinada pela quantidade e gravidade destes movimentos involuntários junto com as limitações dos movimentos voluntários. Por exemplo, crianças que conseguem deambular, embora com marcha anormal com ou sem andador, e conseguem se alimentar sozinhas têm TEK motora moderada, enquanto crianças que não deambulam, sem capacidade de se alimentar sozinhas e com restrição severa de movimento de movimentação voluntária têm dificuldade motora grave. Os casos mais graves de TEK motora incluem crianças sem movimentos voluntários, com comunicação muito limitada, tanto verbal como não-verbal, e com crises distônicas.

Transtornos do espectro da neuropatia auditiva: o sistema auditivo é extremamente sensível aos efeitos da bilirrubina, que vão desde anomalias leves no processamento da fala até a surdez completa. Tal como acontece com muitos aspectos da TEK, as definições de disfunção auditiva são repletas de controvérsia e, portanto, potencialmente confusas. O termo “neuropatia” geralmente se refere a uma anormalidade de um nervo periférico. No entanto, a disfunção auditiva associada à bilirrubina inclui lesões de nervos periféricos e centrais e de suas vias centrais. O Kernicterus afeta claramente os núcleos auditivos do tronco cerebral e muito provavelmente também o nervo auditivo periférico (modelo animal do rato Gunn), especialmente as grandes fibras mielinizadas que são responsáveis ​​pela sincronia neuronal.  Clinicamente, o kernicterus auditivo pode variar de levemente anormal a nenhum RATE acompanhado de perda auditiva leve a profunda.

Para complicar ainda mais a situação, o transtorno do espectro da neuropatia auditiva (TENA) também abrange um distúrbio do processamento auditivo central, ou seja, um déficit do sistema nervoso central nas funções perceptivas, viso-motoras e auditivas da fala e da linguagem, apesar dos escores normais de QI e da ausência de perda auditiva neurossensorial. Portanto, parece haver uma “TENA funcional” que ocorre em conjunto ou independentemente da patologia neurossensorial.

> TEK e prematuridade

Os bebês prematuros possuem um maior risco de sofrer danos no desenvolvimento neurológicos associados a bilirrubina, que as vezes ocorrem em níveis da substância que se consideram seguros. Parece que existe uma correlação entre a gravidade da hiperbilirrubinemia neonatal junto com a idade gestacional de exposição e o resultado neurológico, tipo e gravidade. As janelas de desenvolvimento da vulnerabilidade do sistema nervoso central e a toxicidade da bilirrubina existem, e a idade do desenvolvimento neurológico no momento da lesão cerebral por bilirrubina influencia na localização do dano neuropatológico seletivo. Os bebês prematuros podem apresentar evidência clínica de kernicterus nos níveis de bilirrubina sérica total (BST) que tradicionalmente se consideram seguros.

Devido ao sistema auditivo ascendente se desenvolver antes das vias de controle motor extrapiramidal, os especialistas têm plantado a hipótese de que a exposição a níveis elevados de bilirrubina precoce durante o desenvolvimento pode afetar preferentemente o sistema auditivo. Powers e colaboradores²³ revisaram 36 casos de kernicterus e descobriram que a maioria deles predominantemente auditivos ocorreram em bebês de ≤34 semanas de gestação e com níveis máximos de BST ≤24 mg/dL (410,50 mmol/L). 

Em contrapartida, Okumura e colaboradores²⁴ descreveram os casos de 8 prematuros que desenvolveram TEK misto motor e auditivo. Nenhum dos lactentes apresentou sintomas neurológicos característicos da EAB clássica durante o período neonatal. Observou-se que todos os pacientes apresentaram comprometimento motor extrapiramidal somente após a alta. A postura distônica e o tônus ​​muscular anormal foram reconhecidos universalmente pela primeira vez aos 6 meses de idade corrigida. Os distúrbios do movimento atlético tornaram-se gradualmente aparentes. Nenhum paciente de sua série conseguiu sentar-se sem apoio no último acompanhamento. Todos, exceto um, também apresentavam RATEs anormais ou ausentes, que eram sempre bilaterais.

A falta de sintomas neurológicos precoces e agudos é a característica dos recém-nascidos prematuros com kernicterus.

É possível que os sinais agudos observados em bebês nascidos a termo, incluindo anormalidades no nível de consciência, tônus ​​muscular, movimento e função do tronco cerebral, como alimentação e choro, possam ser mais difíceis de observar em bebês prematuros que são naturalmente hipotônicos e inativo. Também é possível que os sinais neurológicos sejam mais sutis ou demorem mais para se desenvolver no início da gravidez. Na verdade, na coorte de Okumura, não só não apareceram sinais clínicos desde o início, mas a ressonância magnética durante o período neonatal também não mostrou resultados anormais.

Foi sugerido que a natureza do desenvolvimento das anormalidades de sinal agravadas por alterações normais de desenvolvimento no bebê prematuro pode afetar a sensibilidade e a especificidade do sinal das alterações na ressonância magnética durante a fase subaguda. Kitai e colaboradores²⁶ estudaram a evolução das alterações da RM ao longo do tempo em prematuros com TEK e recomendaram a realização de RM diagnóstica em prematuros com suspeita de TEK apenas na idade corrigida de 6 a 18 meses.

> Neuropatologia/Neuroimagem

A barreira hematoencefálica está desenhada para impedir a entrada de moléculas grandes ao sistema nervoso central. No entanto, não protege contra a bilirrubina livre (BI), a fração da bilirrubina que realmente ingressa ao cérebro.  Devido a BI ser lipofílica, este composto pode interagir com lipídeos e entram nas células por difusão passiva. Enquanto geralmente se reconhece que a BI é responsável dos danos neurológicos. Como tal, o manejo do risco de baseia principalmente nos níveis de BST.

Mesmo depois que o Bl entra no cérebro, sua capacidade de causar danos é seletiva, ou seja, a bilirrubina tem propensão a danificar regiões específicas do cérebro durante janelas limitadas de desenvolvimento. Nas autópsias de crianças que morreram com hiperbilirrubinemia grave, a distribuição cerebral da bilirrubina era frequentemente inespecífica. As tentativas de resolver estas observações aparentemente contraditórias sugeriram que a seletividade de áreas específicas do cérebro não reside na distribuição, mas sim na vulnerabilidade de áreas específicas aos danos induzidos pela bilirrubina durante determinados estágios de desenvolvimento.

As alterações neuronais precoces (nos primeiros dias da lesão induzida pela bilirrubina) são caracterizadas por citoplasma inchado com pigmento amarelo proeminente. No final da primeira semana, observa-se atrofia do globo pálido. Também pode haver atrofia do hipocampo, tálamo, hipotálamo e núcleo subtalâmico. Brites¹⁹ descreveu a morte neuronal por BNC como derivada de “excitotoxicidade, estresse oxidativo, alterações nas arborizações neuronais, sinaptotoxicidade e apoptose mediadas por alterações na dinâmica mitocondrial e ativação de caspases” suscetível a danos no BNC em comparação com neurônios maduros e mais velhos, contribuindo ainda mais para o aumento da vulnerabilidade de bebês prematuros.

Essas alterações resultaram em anormalidades de sinal, caracteristicamente um aumento crônico, bilateral e simétrico no sinal T2 no globo pálido e no núcleo subtalâmico. Mas, como descrito acima, a natureza destas anomalias de sinal tende a variar ao longo do tempo e uma ressonância magnética normal, especialmente nas fases iniciais, não exclui o diagnóstico de TEK. No entanto, nos primeiros dias após o início da EAB (isto é, a fase subaguda), muitas vezes há aumento do sinal T1 no globo pálido e no núcleo subtalâmico, enquanto as imagens ponderadas em T2 dessas regiões são mais sutis e aumentam com o tempo.

> Pontuação DNIB

Tem sido desenvolvido e verificado um sistema de pontuação numérica, a pontuação DNIB, para quantificar o grau de DNIB. A pontuação consta de uma escala de 9 pontos que avalia o estado mental, o tônus muscular e os padrões de choro. Uma pontuação DNIB de 0 é normal, enquanto uma pontuação DNIB de 1 a 3, 4 a 6 e 7 a 9 corresponde a EAB leve, moderada e grave, respectivamente.

El Houchi e colaboradores³² estudaram a capacidade preditiva do escore DNIB e descobriram que um escore DNIB ≥4 tinha uma especificidade de 87% e uma sensibilidade de 97% na previsão de desfecho neurológico ruim, e uma especificidade de 87% e sensibilidade 93 % para prever deficiência auditiva a longo prazo. Curiosamente, no entanto, 4 crianças com níveis elevados de BST (≥36 mg/dL [615,74 mmol/L]), mas com pontuações baixas no DNIB, tiveram resultados normais durante o acompanhamento.

> Achados associados com TEK além do kernicterus auditivo e motor

Como mencionado acima, o kernicterus clássico incluiu sinais clínicos adicionais não especificados nas classificações TEK auditivas ou motoras. Disfunção oculomotora, particularmente paralisia do olhar para cima e displasia do esmalte dentário estão frequentemente presentes. Além disso, outros achados associados à TEK são frequentemente encontrados em crianças com TEK grave, incluindo os seguintes:

• Refluxo gastroesofágico com vômitos que pode ser bastante grave.

• Incapacidade de crescimento como resultado de uma combinação de disfasia e deglutição descoordenada, juntamente com necessidades calóricas aumentadas devido à distonia.

• Os distúrbios do sono são um problema quase universal, com despertares noturnos frequentes e dificuldade em manter o sono. Estudos recentes em animais e adultos com doença de Parkinson, que podem ser aplicáveis, implicam um papel do globo pálido na manutenção do sono e no controle do sono-vigília.

• O estado distônico com distonia episódica grave e prolongada é frequentemente causado por doença ou mal-estar intercorrente.

• Condições neuroortopédicas, como escoliose e displasia do quadril, que ocorrem devido à distonia persistente.

• Podem ocorrer convulsões generalizadas durante a EAB, mas muitas vezes não persistem. Os medicamentos anticonvulsivantes geralmente podem ser interrompidos. No entanto, pode haver um aumento geral nas convulsões em crianças com kernicterus. A análise retrospectiva dos dados do registro de kernicterus de 125 pacientes revelou que 41 pacientes (33%) foram clinicamente diagnosticados com convulsões neonatais ou suspeita de convulsões. Dos 20 pacientes com dados de acompanhamento, 10 tiveram convulsões crônicas. Assim, 10 (8%) dos 125 desenvolveram epilepsia.

Deve-se notar que embora a atividade distônica episódica possa ser facilmente confundida com convulsões tônico-clônicas, ela pode ser distinguida das convulsões pela gravação de eletroencefalografia em vídeo durante os episódios.

• A avaliação da função cognitiva é extremamente desafiadora em pacientes com distúrbios motores graves e surdez, e os pacientes com kernicterus podem ser classificados incorretamente como deficientes cognitivos devido à face contorcida e aos membros torcidos. É digno de nota, no entanto, que o neocórtex é principalmente poupado na neurotoxicidade associada à bilirrubina e que o comprometimento cognitivo significativo ocorre apenas numa minoria de pacientes com kernicterus. Um estudo retrospectivo de 17 anos com 1.948 recrutas militares israelenses relatou o efeito da hiperbilirrubinemia neonatal na capacidade cognitiva de longo prazo. A análise de regressão logística ajustada para variáveis ​​potencialmente confundidoras não encontrou associação linear direta entre os níveis máximos de bilirrubina neonatal e os escores de QI ou desempenho escolar aos 17 anos de idade. No entanto, o risco de baixos escores de QI (<85) foi significativamente maior (P = 0,014) em bebês nascidos a termo do sexo masculino com níveis séricos de bilirrubina neonatal superiores a 20 mg/dL (342,08 mmol/L).

> Kernicterus sutil

Embora difícil de definir, parece haver uma constelação adicional de deficiências sutis do desenvolvimento neurológico que não atendem às definições clássicas completas de kernicterus e que, após avaliação cuidadosa e exclusão de outras possibilidades, parecem estar associadas à neurotoxicidade da bilirrubina. Estes podem incluir 1) distúrbios de movimento leves a moderados (por exemplo, incoordenação, falta de jeito, anormalidades na marcha, distúrbios no equilíbrio estático e dinâmico, comprometimento das habilidades motoras finas e ataxia), 2) alterações mais leves no tônus ​​muscular e 3) comprometimento da integração sensório-motora. O kernicterus sutil pode ser tão leve que pode ser virtualmente irreconhecível, exceto sob os termos descritivos gerais de ser “desajeitado” e “desajeitado”.

> TEK Plus

Além disso, existem achados neurológicos que geralmente não são considerados diretamente relacionados à neurotoxicidade da bilirrubina. Esta combinação de TEK e outras condições neurológicas é conhecida como TEK plus (TEK+). Por exemplo, a espasticidade não é considerada uma sequela neurológica da neurotoxicidade da bilirrubina. Portanto, o achado de espasticidade em conjunto com TEK sugeriu etiologias alternativas além da TEK. Outras sugestões de que a encefalopatia não é devida à neurotoxicidade da bilirrubina incluem microcefalia, aparecimento de sinais clínicos antes de haver um aumento significativo nos níveis séricos de bilirrubina e anormalidades na ressonância magnética que não são normalmente observadas na TEK (por exemplo, lesões do córtex cerebral, lesões periventriculares leucomalácia ou ventriculomegalia).

Apesar da exposição a uma hiperbilirrubina extrema é claramente um precursor necessário para desenvolver kernicterus, não é suficiente para determinar um resultado grave do desenvolvimento neurológico. Os principais estudos até hoje não identificaram um nível de bilirrubina por cima do qual se produz neurotoxicidade, e 8% a 9% dos casos notificados de kernicterus ocorreram com BST máximo de ≤25 mg/dL (427,60 mmol/L). Assim, a comorbidade ou fatores de risco associados frequentemente intervém na medicação da neurotoxicidade antes da hiperbilirrubinemia. O resultado neurológico pode ser modificado por fatores como a maduração do sistema nervoso central no momento da exposição, a agressividade da hemólise, a conjugação e eliminação da bilirrubina, inflamação e acidose, assim como fatores genéticos subjacentes.

Características genéticas que potencialmente contribuem com a hiperbilirrubinemia neonatal extrema

Cada vez mais está claro que grande parte do controle do metabolismo da bilirrubina se encontra dentro do controle genético. O papel dos genes que controlam tanto a produção como a eliminação de bilirrubina tem sido revisado recentemente. Neste caso, alguns aspectos do gene conjugador de bilirrubina, UDP-glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 serão destacados para permitir ao leitor apreciar o papel potencializador dos polimorfismos genéticos no desenvolvimento de hiperbilirrubinemia extrema.

Isto é especialmente importante para a compreensão da fisiopatologia da hiperbilirrubinemia extrema associada à deficiência de glicose-6-fosfatase desidrogenase (G6PD), uma condição associada à neurotoxicidade da bilirrubina e, portanto, de grande importância na discussão sobre TEK.

A conjugação de bilirrubina é inerente mais baixa nos recém-nascidos e progressivamente mais à medida que a diminui a idade gestacional. UGT₁A₁ codifica a enzima conjugadora de bilirrubina UDP UGT₁A₁. Como tal, joga um papel cardinal no controle da conjugação de bilirrubina da forma não conjugada (indireta) a conjugada (direta), uma mudança que faz com que a molécula seja solúvel em água, facilitando assim a sua eliminação do organismo.

A área de codificação do gene inclui o éxon variável ₁A₁ que é específico da conjugação de bilirrubina e o único éxon variável conhecido para regular a conjugação da substância. Este éxon variável funciona junto com os éxons comuns 2 a 5 para a síntese da enzima UDP UGT₁A₁. As mutações na área de codificação dos éxons que intervém na conjugação de bilirrubina podem dar lugar a alterações estruturais na enzima UGT₁A₁ per se com ausência de capacidade de conjugação (síndrome de Crigler-Najjar, também associada ao kernicterus) em casos extremos.

TEK continua a atormentar o mundo moderno. O Global Burden of Disease Study demonstrou que a hiperbilirrubinemia neonatal ficou em sétimo lugar globalmente entre todas as causas de mortes na primeira semana após o nascimento, representando 1.309 mortes por 100.000 nascidos vivos em 2016 e estimaram que 18% (24 milhões) de globalmente, 134 milhões de bebês nascidos em 2010 desenvolveram clinicamente icterícia significativa, 481.000 recém-nascidos prematuros tardios e a termo desenvolveram hiperbilirrubinemia extrema (BST >25 mg/dL [427,60 mmol/L]), 114.000 morreram e mais de 63.000 sobreviventes tiveram deterioração neurológica. neurotoxicidade.

Os fatores que contribuem para a incidência do kernicterus nos países em desenvolvimento incluem o rastreio inadequado da icterícia neonatal, a medição inadequada dos níveis de BST e uma elevada prevalência de condições médicas de alto risco, como a deficiência de G6PD, a isoimunização Rh e a sepses.

Nos países em desenvolvimento, estes fatores são frequentemente agravados por atrasos no encaminhamento de recém-nascidos com icterícia para instalações de tratamento, ambientes que carecem de fontes de luz e eletricidade eficazes, e disponibilidade limitada de sangue total, práticas seguras em bancos de sangue ou ambos para realizar uma transfusão em bebês com níveis extremamente elevados de bilirrubina ou evidência precoce de toxicidade aguda por bilirrubina. Muitos destes fatores de risco são reversíveis e, portanto, podem ser prevenidos.

O principal objetivo da prevenção é evitar a hiperbilirrubinemia extrema.

Este objetivo pode ser alcançado através da vigilância ativa e do tratamento precoce da icterícia neonatal através de uma abordagem multifacetada que visa aumentar a disponibilidade de recursos no mundo em desenvolvimento. Essa abordagem deve incluir o seguinte:

• Maior disponibilidade generalizada de instrumentos de baixo custo no local de atendimento para medir os níveis de BST sem a necessidade de um laboratório. Isto permitiria uma identificação mais rápida dos níveis de bilirrubina potencialmente tóxicos e facilitaria o tratamento mais precoce.

• Maior disponibilidade de instrumentos de fototerapia intensiva.

• Maior desenvolvimento da tecnologia de telefonia móvel para melhorar a monitorização da bilirrubina fora do hospital.

• Encaminhamento precoce de recém-nascidos com icterícia para centros de tratamento com instalações adequadas.

• Educação intensiva dos pais e dos prestadores de cuidados médicos com o objetivo de aumentar a sensibilização e a identificação precoce de bebês com condições médicas associadas, tais como hemólise isoimune, deficiência de G6PD e esferocitose, que podem exacerbar a hiperbilirrubinemia.

Sem dúvida, a melhor abordagem terapêutica para o TEK é a prevenção evitando níveis perigosos de hiperbilirrubinemia.

Intervenções agressivas para reduzir os níveis de bilirrubina também podem ser úteis nas fases iniciais da doença. As abordagens padrão para alcançar isto foram extensivamente revisadas.

Os tratamentos sintomáticos podem atingir alvos TEK específicos. TENA não é sinônimo de perda auditiva, mas é caracterizada por um distúrbio anormal e dissíncrono no processamento de sinais no nível auditivo do tronco cerebral, com ou sem perda auditiva concomitante. A abordagem inicial para o desenvolvimento da linguagem nesses pacientes é baseada na “fala com dicas”, um sistema de comunicação visual que utiliza formatos e posicionamentos das mãos em combinação com movimentos da boca e fala para auxiliar no reconhecimento e distinção entre os fonemas da linguagem falada. Em casos graves com perda auditiva neurossensorial associada, os implantes cocleares podem ser úteis.

A disfunção motora grave e incontrolável é provavelmente o aspecto mais debilitante da TEK. Embora a fisioterapia e a terapia ocupacional possam ser úteis, infelizmente existem poucas opções estabelecidas para o alívio da distonia grave e dos movimentos anormais. Terapias como benzodiazepínicos, agonistas dos receptores GABA_B, medicamentos anticolinérgicos e agentes dopaminérgicos, que visam modular a produção neuronal dos gânglios da base e assim melhorar os movimentos anormais, têm sido sugeridas na tentativa de reduzir a distonia e restaurar os movimentos voluntários funcionais. No entanto, até o momento, eles tiveram benefícios limitados em estudos clínicos.

Terapias mais generalizadas para TEK foram derivadas daquelas usadas para tratar sintomas semelhantes em pessoas sem TEK, com evidências específicas mínimas quanto à sua eficácia em TEK. Por exemplo, a hipotermia terapêutica demonstrou ser neuroprotetora na encefalopatia hipóxico-isquêmica. A sua eficácia contra a neurotoxicidade da bilirrubina foi demonstrada apenas in vitro, onde temperaturas mais baixas (32°C – 34°C) diminuíram a morte celular neuronal. Da mesma forma, Deliktas e colegas demonstraram que a cafeína diminuiu a apoptose induzida pela bilirrubina num modelo de rato.

Tradução, resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa