A fibrose cística (FC) é um transtorno autossômico recessivo causado por mutações no gene da proteína reguladora transmembrana da fibrose cística (CFTR). Esse codifica um canal iônico com o mesmo nome.

A proteína CFTR se expressa por todo o trato gastrointestinal (GI), incluindo o pâncreas, o intestino e os condutos biliares, e conduz principalmente íons de cloro ou bicarbonato.

A proteína CFTR disfuncional produz uma composição anormal de eletrólitos, pH alterado e muco espesso nos sistemas GI, pulmonar, reprodutivo e em outros sistemas de órgãos.

O conhecimento das mutações do gene CFTR dos pacientes pode ajudar a prever a gravidade da sua doença e a resposta a terapia moduladora. Tem sido descrito mais de 2.000 mutações do gene e tem se dividido tipicamente em 6 categorias segundo seu impacto no RNAm de CFTR ou na síntese, função ou estabilidade das proteínas.

As mutações de classe I, II e III se consideram graves e são como resultado uma proteína CFTR ausente ou não funcional. A mutação de FC mais comum, F508del, presente em 90% dos pacientes brancos não hispanos com FC nos Estados Unidos, se classifica como um defeito de classe II.

As mutações de classe IV, V e VI são mutações de função residual, que resultam em uma proteína CFTR parcialmente funcional na superfície celular, e tipicamente estão associadas com um curso mais leve da doença caracterizado por uma aparição mais tardia da doença, um deterioro mais lento da função pulmonar, e uma função pancreática conservada.

Desde a chegada da terapia moduladora de CFTR, têm sido proposto um esquema de classificação ampliado para incluir a classe VII, caracterizada por grandes deleções e mutações de mudança de marco com opções terapêuticas limitadas.

Nos Estados Unidos, o diagnóstico de FC é comumente, mas não exclusivamente, feito através da triagem neonatal (CN).

O diagnóstico precoce através da NC leva a uma intervenção mais precoce, que tem sido associada a melhores resultados pulmonares e nutricionais. Isto é especialmente relevante dados os avanços espetaculares feitos na terapia moduladora da CFTR que, embora atualmente não aprovada para recém-nascidos, é muito promissora para prevenir e potencialmente reverter a patologia gastrointestinal quando iniciado precocemente.

Geralmente, os protocolos CN usam 2 ensaios seriados, tripsinogênio imunorreativo sérico (TIS), que geralmente está elevado em bebês com FC (devido a dano pancreático no útero), e análise de DNA para mutações CFTR.

O número de mutações do gene CFTR e/ou o uso do sequenciamento completo do CFTR varia de acordo com o estado.

É digno de nota que aqueles com mutações mais leves e sem dano pancreático precoce podem passar despercebidos na NC devido a um TIS normal. Se o NC for positivo, o próximo passo é proceder ao teste de cloreto no suor, que é realizado em bebês com mais de 2 semanas de idade e peso superior a 2 kg.

• Uma concentração anormal de cloreto no suor maior ou igual a 60 mmol/L é diagnóstica de FC.
• Uma concentração de cloreto no suor inferior a 30 mmol/L é normal.

Bebês com resultados anormais de cloreto no suor requerem testes genéticos para confirmar 2 mutações causadoras de doenças no CFTR. Crianças com valor indeterminado de cloreto no suor (30–59 mmol/L) podem ser classificadas como tendo síndrome metabólica relacionada à FC.

Em circunstâncias em que o diagnóstico de FC não é claro, devido à preocupação com falsos negativos/positivos no teste do suor ou à incapacidade de obter repetidamente suor suficiente, testes funcionais alternativos de CFTR podem ser realizados; no entanto, estas capacidades não estão uniformemente disponíveis em todos os centros.

Um teste alternativo da função do CFTR pode envolver a obtenção de células epiteliais nasais ou intestinais (usando escovações nasais ou biópsias de sucção retal em neonatos) para medições de corrente de curto-circuito ou ensaios de edema organoide.

Medições de diferença de potencial nasal e outras modalidades de teste do suor podem ser realizadas em crianças mais velhas, mas não são realizadas em bebês.

No período pré-natal, a triagem de portadores deve ser oferecida a todos os casais que planejam engravidar e às gestantes.

Os fatores de risco incluem história pessoal ou familiar de FC, etnia racial (indivíduos brancos não-hispânicos e indivíduos de ascendência judaica Ashkenazi) e certos achados ultrassonográficos pré-natais, como intestino ecogênico no segundo trimestre, sugerindo íleo meconial.

A triagem de portadores inclui um painel de 23 das mutações mais comuns encontradas em indivíduos. O sequenciamento do gene CFTR também pode ser realizado, mas normalmente é reservado para pessoas com histórico familiar de FC com mutação genética desconhecida e triagem negativa para portadores.

Existem limitações para essas ferramentas de diagnóstico. Em primeiro lugar, os testes genéticos utilizados na triagem de NC e de portadores normalmente incluem 23 variantes causadoras de doenças, refletindo as variantes mais comuns em indivíduos de ascendência do Norte da Europa.

As taxas de detecção de portadores por grupo racial/étnico para este painel nos Estados Unidos variam: ascendência judaica Ashkenazi (94%), branco não-hispânico (88%), branco hispânico (72%), negro (64%) e asiático - Americanos (49%).

Indivíduos classificados como negros/afro-americanos, índios americanos/nativos do Alasca, asiáticos ou hispânicos, ou outros grupos raciais têm diferentes distribuições de variantes CFTR que podem passar despercebidas na triagem de CN ou de portadores, resultando em atrasos na detecção, intervenção e disparidades raciais em comparação com aqueles categorizados como brancos e não hispânicos.

Nestes grupos com mutações menos caracterizadas, o sequenciamento do gene CFTR e a amplificação de múltiplas sondas dependentes de ligantes podem ser necessários para identificar grandes deleções e duplicações. Além disso, a detecção de TIS na NC pode estar mudando devido ao uso crescente de terapia de maior modulação em gestantes com CF.

Dadas as limitações do rastreio e a possibilidade de resultados falso-negativos, é vital reconhecer as manifestações da FC o mais cedo possível para otimizar os resultados nutricionais e pulmonares a longo prazo. As complicações gastrointestinais são frequentemente a primeira manifestação da FC.

> Doença por refluxo gastroesofágico

O refluxo gastroesofágico (RGE) é o passo fisiológico de conteúdo gástrico até o esôfago. É um processo normal e autolimitado, a diferença da doença por refluxo gastroesofágico (DRGE), em que o refluxo foi associado com complicações como esofagite, comprometimento respiratório ou perca de peso.

Informa-se que a incidência de DRGE em lactantes com FC é aproximadamente de 20%

O diagnóstico de DRGE geralmente se baseia nos sintomas clínicos, mas as ferramentas complementares incluem imagens do trato gastrointestinal superior, testes de impedância intraluminal multicanal e pH (IIM-pH) e esofagogastroduodenoscopia (EGD).

A série gastrointestinal superior é utilizada para avaliar a anatomia esofágica e gástrica e para avaliar a presença de fístula traqueoesofágica, acalasia, hérnia inguinal e má rotação, que podem apresentar-se de maneira similar.

O teste IIM-pH está reservada para casos de DRGE que são refratários a mudanças no estilo de vida e supressão do ácido gástrico.

Pode detectar refluxo do conteúdo gástrico ácido e não ácido até o esôfago e fazer correlações com os sintomas. A EGD se utiliza para avaliar esofagite e outas causas alternativas. Tanto a EGD como o teste IIM-pH devem realizar-se em consulta com gastroenterologistas.

Para pacientes com FC e DRGE, o tratamento não difere significativamente das recomendações para DRGE para bebês sem a doença cística e envolve principalmente mudanças na dieta, seguidas de supressão de ácido gástrico.

As recomendações dietéticas incluem comer refeições pequenas e frequentes, experimentar alimentos mais espessos e eliminar a proteína do leite de vaca.

A terapia posicional, como elevação da cabeça ou posição lateral ou prona, não é recomendada para tratar a DRGE em bebês que dormem devido ao risco de síndrome de morte súbita infantil.

Para bebês com FC, a drenagem postural envolve posicionar os bebês de forma que o muco possa ser removido das vias aéreas por gravidade e seja usado para limpeza pulmonar até que eles possam participar de seu próprio manejo respiratório. No entanto, existe um risco associado de RGE com esta técnica.

Antagonistas do receptor de histamina 2 ou inibidores da bomba de prótons (IBP) podem ser usados.

Os IBPs têm eficácia superior na redução do pH do fluido gástrico, mas também foram associados a mais efeitos adversos potenciais, incluindo aumento da incidência de infecções pulmonares e por Clostridium difficile e diminuição da absorção de ferro, vitamina B12 e cálcio. Além disso, o uso de supressão de ácido gástrico pode não reduzir desconforto, vômito, regurgitação ou outros sintomas associados à DRGE em bebês. Portanto, seu uso requer consideração cuidadosa e suspensão assim que possível.

Finalmente, para aqueles pacientes que falharam no tratamento dietético e médico e estão em risco de doença significativa relacionada às complicações da DRGE, a fundoplicatura pode ser considerada.

No entanto, a fundoplicatura tem sido associada a complicações significativas, incluindo distensão gasosa, saciedade/dor precoce, disfagia, náusea, síndrome de dumping e agravamento do risco de aspiração por estase esofágica e deslizamento/desembrulho da bainha, e um subconjunto de pacientes pode até desenvolver sintomas de DRGE após cirurgia. Portanto, os benefícios e riscos da cirurgia devem ser cuidadosamente avaliados em consulta com um gastroenterologista pediátrico.

> Íleo meconial

O íleo meconial (IM) é uma causa neonatal de obstrução do intestino delgado e pode ser uma das primeiras manifestações de FC, com uma incidência de 20%. Anteriormente uma causa importante de morbilidade e mortalidade, com uma maior compreensão e reconhecimento desta doença, as taxas de sobrevida atualmente são superiores a 80%.

O conhecimento da fisiopatologia do IM foi adquirido através de modelos animais, especialmente com a inativação da CFTR de furões e porcos. Na mucogênese normal, as mucinas estão contidas em uma matriz ao redor dos íons cálcio. Após a exocitose no intestino, o bicarbonato quela os íons de cálcio, fazendo com que as mucinas se expandam rapidamente. Juntamente com o cloreto e a água, o complexo forma um muco normal e bem hidratado.

A proteína CFTR anormal causa secreção alterada de cloreto e bicarbonato, criando um ambiente ácido e desidratado. A matriz comprimida não é suficientemente perturbada, levando à formação de um muco denso e desidratado que permanece ligado às células epiteliais. O lúmen ácido também aumenta o conteúdo de albumina e de minerais e carboidratos nas fezes, que se combinam com o muco espesso para formar mecônio viscoso e levar à obstrução intestinal. Esse processo se desenvolve no útero.

Pacientes com mutações CFTR classe I a III (F508del, G542X, W1282X, R553X e G551D) têm um risco aumentado de desenvolver IM. Pacientes com 2 cópias de mutações F508del têm um risco de 24,9% de desenvolver IM, F508del combinada com outra mutação a risco de 16,9% e 2 outras mutações um risco de 12,5%. Há maior concordância em gêmeos monozigóticos. Em famílias nas quais uma criança tem IM, a probabilidade de uma criança subsequente com FC desenvolver IM é maior do que o esperado, sugerindo a presença de genes modificadores.

O IM pode ser dividido em formas simples e complexas. No primeiro, o íleo terminal é obstruído por mecônio viscoso, causando dilatação do intestino delgado proximal, que se enche de mecônio, gás e líquido. Esses pacientes apresentaram nas primeiras 48 horas após o nascimento vômitos biliosos, distensão abdominal e incapacidade de eliminar mecônio.

No IM complexo, a distensão ileal produz outras complicações, como vólvulo, necrose isquêmica, atresia intestinal e perfuração intestinal, que podem levar à peritonite meconial. Pacientes com peritonite podem apresentar dor abdominal, febre e instabilidade hemodinâmica. O mecônio também pode ficar encapsulado, resultando em peritonite meconial cística gigante, que pode se apresentar como uma massa palpável ao exame físico. É importante excluir outras causas de obstrução neonatal, como atresia intestinal, tampão meconial e doença de Hirschsprung, que podem ser diferenciadas por exames de imagem.

O IM pode ser detectado no pré-natal na ultrassonografia do segundo trimestre e pode incluir massas hiperecóicas devido ao mecônio espesso no íleo terminal, intestino dilatado e falta de visualização da vesícula biliar. Isoladamente, estes não são específicos do IM. Um intestino hiperecóico pode ser observado na síndrome de Down, restrição de crescimento intrauterino, infecção por citomegalovírus e gravidez normal.

A falta de visualização da vesícula biliar também pode ser observada na atresia biliar, onfalocele, hérnia diafragmática, anomalias cromossômicas e gravidez normal. Na presença de achados ultrassonográficos sugestivos, o feto deve ser acompanhado com ultrassonografia a cada 6 semanas, pelo menos. Os pais pretendidos devem receber triagem de portadores e aconselhamento genético.

No pós-natal, a imagem abdominal normalmente demonstra alças intestinais dilatadas com ou sem níveis hidroaéreos. Se houver obstrução completa, pode não haver ar no reto. O sinal da “bolha de sabão”, que ocorre quando o mecônio se mistura com o ar deglutido no intestino delgado distal, também pode ser observado. Em um bebê estável, um enema de contraste hiperosmótico é realizado para confirmar o diagnóstico e geralmente mostra um microcólon devido à falta de utilização do cólon distal à obstrução no íleo terminal.

Para bebês com IM, o tratamento pós-natal depende da estabilidade do paciente e se a sua classificação é simples ou complexo. Pacientes estáveis ​​com IM simples são tratados conservadoramente com repouso intestinal, descompressão gástrica, cobertura antibiótica empírica e enemas com gastrografina. Após a administração do enema, a passagem de mecônio pode ser observada geralmente dentro de 24 a 48 horas.

Imagens abdominais devem ser realizadas a cada 8 a 12 horas após a administração do enema para confirmar a evacuação e excluir perfuração. Se a evacuação for incompleta ou se a gastrografina não atingir o local da obstrução, um enema pode ser repetido a cada 12 a 24 horas, conforme necessário.

Quando a gastrografina hiperosmolar é usada, é necessária hidratação intravenosa adequada com pelo menos 150 mL/kg por dia para evitar hipovolemia e choque resultantes e danos aos órgãos-alvo. Outro risco incluiu perfuração devido à distensão intestinal por fluido ou lesão direta da mucosa pelo meio de contraste, que pode ser reduzida pela administração do enema sob orientação fluoroscópica e evitando a inflação de cateteres com ponta de balão. A taxa de sucesso do IM simples usando o enema com gastrografina varia de 36% a 85%. Estudos recentes relataram taxas de sucesso mais baixas, provavelmente devido ao menor número de tentativas de enema antes de prosseguir com o tratamento cirúrgico ou ao uso de enemas.

O manejo cirúrgico é reservado para pacientes que falham no manejo médico ou em casos de IM complexo. Os objetivos da cirurgia incluem a evacuação do mecônio e o estabelecimento da continuidade intestinal, preservando o comprimento intestinal máximo. As abordagens incluem enterostomia com lavagem seguida de anastomose primária e descompressão por criação de ostomia.

A comparação dessas duas abordagens teve resultados variados. Karimi et al. examinaram 34 pacientes tratados cirurgicamente com IM e compararam as taxas de complicações secundárias à ressecção com anastomose primária vs. enterostomia. Os autores relataram a necessidade de cirurgia em 11 pacientes com RM simples e 23 com RM complexa, dos quais 21% com anastomose primária desenvolveram peritonite e nenhum com enterostomia.

Jawaheer et al. estudaram 13 crianças com IM tratadas com ressecção e anastomose primária e encontraram uma taxa de complicações cirúrgicas de 31% (estenoses anastomóticas, obstrução intestinal adesiva, retração da drenagem intra-abdominal). Em estudo anterior de Del Pin et al., os autores não encontraram diferenças significativas na morbidade entre as abordagens cirúrgicas.

> Síndrome do tampão mecônio

A síndrome do tampão de mecônio é outra causa de obstrução intestinal neonatal, mas o conteúdo luminal espesso obstrui o cólon. Se associa menos comumente com a FQ, geralmente responde a enemas hiperosmolares e raramente requer cirurgia.

> Invaginação

Embora a invaginação intestinal se associe com a GQ, a maioria dos casos não são complicados, e somente 1% dos casos requerem tratamento médico. A distribuição por idade é bimodal, com o primeiro pico na infância e o segundo ocorrendo aproximadamente aos 10 anos de idade. O local mais comum da patologia é a porção ileocolônica, que pode ser devido a secreções espessas que criam um ponto de guia para a seção telescópica do intestino.

É provável que isto seja agravado pela alteração da motilidade, o engrossamento intestinal e a dilatação do apêndice que se observam na FQ. Os bebês podem apresentar dor tipo cólica, náuseas, vômitos e fezes com sangue.

O exame pode revelar uma massa palpável no quadrante direito. Na ecografia, pode-se observar o sinal de “rosquinha” ou “pseudorim”, que representam a seção telescópica do intestino em vistas transversais e longitudinais, respectivamente. O sinal da “mola helicoidal” pode ser observado no enema contrastado, que é tanto diagnóstico quanto terapêutico. Nos casos em que o contraste ou o enema aéreo falham, está indicada a laparotomia com redução manual.

> Disbiose

A microbiota intestinal durante a infância mostrou o maior grau de variabilidade nos primeiro 2 ou 3 anos de idade, depois do qual exibiu um padrão adulto mais estável. Os lactantes possuem um intestino quase estéril ao nascer e alcançam esta variabilidade adquirindo bactérias nas primeiras etapas da vida. As exposições ambientais dão forma em grande medida a microbiota, incluindo o modo de parto, a dieta e os medicamentos.

A disbiose fecal, definida por um desequilíbrio na comunidade microbiana intestinal, tem sido demostrado em pacientes com FC. Em comparação com os pacientes controles, o microbioma fecal dos pacientes com FC somente tem uma diminuição da diversidade microbiana, maior abundância de microbiota inflamatória e menor da beneficiosa.

É provável que este desequilíbrio se deva a perturbações no trato GI da FC que selecionam a microbiota alterada, como anomalias de íons e líquidos, muco e pH anormais, má absorção, inflamação, atraso no tempo do trânsito intestinal, e defeitos na função imune das mucosas. A variação na dieta (leite materno vs. fórmula), na exposição a antibióticos e a supressão do ácido gástrico dão forma ainda mais ao microbioma fecal.

A disbiose fecal na infância tem sido associada com complicações gastrointestinais, incluindo a falha precoce do crescimento lineal. Hayden e col. a caracterizaram durante o primeiro ano depois do nascimento e examinaram a associação entre as mudanças na microbiota e o crescimento corporal em bebês com FC.

Ao comparar bebês com FC e controle saudáveis, os autores descobriram que a microbiota fecal dos primeiros mostrou um atraso na maturação.

Atualmente, não existem recomendações específicas para prevenir ou tratar a disbiose em crianças com FC. O leite materno demonstrou benefícios positivos nesses pacientes, incluindo o aumento da diversidade microbiana na microbiota fecal e o prolongamento do tempo até a colonização inicial por Pseudomonas aeruginosa e a primeira exacerbação da FC.

Os probióticos, embora tenham sido relatados que reduzem a frequência das exacerbações da FC e diminuem a inflamação e os sintomas gastrointestinais, atualmente não são amplamente recomendados devido à falta de evidências de alta qualidade que apoiem o seu uso.

> Prolapso retal

A incidência de prolapso retal tem diminuído desde no surgimento de CN. Nos primeiros informes, 23% dos pacientes com FC experimentaram prolapso retal, e 78% experimentaram prolapso antes do diagnóstico de FC. No entanto, em anos mais recentes, a incidência reportada é de 3,5%, provavelmente devido ao diagnóstico mais precoce e ao início da terapia de enzimas pancreáticas, que é eficaz no tratamento da maioria dos casos de prolapso.

A redução manual e o tratamento da constipação também podem ser necessários. A cirurgia ou a escleroterapia podem ser usadas para casos complexos e refratários, embora raramente seja necessário, pois a maioria dos casos se resolve entre os 3 e 5 anos de idade.

> Colestase neonatal

CFTR é expresso em colangiócitos e participa da secreção biliar. A colestase neonatal é caracterizada por hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina conjugada ou direta >1,0 mg/dl ou >20% do nível de bilirrubina total), com prevalência relatada de 2% a 5,7% em bebês com FC.

A colestase pode ser a primeira manifestação hepática da FC e é devida à obstrução dos ductos biliares extra-hepáticos. Está associada ao IM e ao uso de nutrição parenteral total.

Bebês com colestase podem apresentar icterícia, fezes alcoólicas, hepatomegalia, esplenomegalia e achados laboratoriais anormais, incluindo hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia conjugada e elevação de transaminases séricas, fosfatase alcalina e glutamil transferase (GGT).

Esses pacientes também devem ser avaliados para outras causas de colestase neonatal, incluindo atresia biliar, cisto de colédoco, colestase intra-hepática familiar progressiva, distúrbios endocrinológicos e metabólicos, síndrome de Alagille e infecções.

As sequelas a longo prazo não são totalmente claras, embora a maioria dos casos pareça resolver-se no primeiro ano de vida, com casos muito raros de insuficiência hepática. São necessários estudos adicionais para determinar se a colestase neonatal na FC leva ao desenvolvimento de cirrose multilobular no futuro.

O manejo consiste principalmente em cuidados de suporte, com monitoramento rigoroso do crescimento e dos níveis de vitaminas lipossolúveis. Foi postulado que o ursodiol produz um benefício ao melhorar o fluxo biliar e acelerar a normalização dos valores laboratoriais; entretanto, seu uso não é recomendado para prevenir cirrose na FC.

> Envolvimento da vesícula biliar

As lactantes com FC podem ter microvesícula biliar e colelitíase.

A microvesícula biliar é geralmente um achado assintomático, com prevalência relatada de 5% a 45% em pacientes adultos e pediátricos com FC. Acredita-se que seja devida à atresia ou estenose do ducto cístico, levando à atrofia macroscópica da vesícula biliar. Por se tratar de um achado benigno, nenhuma intervenção é indicada, embora deva-se ter cuidado para excluir atresia biliar, que também está associada à microvesícula biliar.

A colelitíase é relatada em 3% a 35% dos pacientes adultos e pediátricos com FC. Os cálculos na FC são compostos de bilirrubinato de cálcio, que não pode ser dissolvido pelo ursodiol. A má absorção de gordura na FC leva ao aumento da absorção colônica de bilirrubina não conjugada, que combina com cálcio e resulta na formação de cálculos de bilirrubinato de cálcio. Isto é ainda agravado pela estase biliar devido à bile espessa. Alguns pacientes apresentam risco aumentado de desenvolver cálculos, especialmente aqueles com a mutação UGT1A1 associada à síndrome de Gilbert, que leva a níveis aumentados de bilirrubina não conjugada.

> Complicações pancreáticas: insuficiência pancreática exócrina

O pâncreas é um dos órgãos mais precoces e mais frequentemente afetados na FC. Os pacientes com FC são frequentemente divididos entre aqueles com função pancreática exócrina intacta ou prejudicada. A lesão pancreática resulta da diminuição da secreção ductal de cloreto e bicarbonato e da ativação prematura das enzimas pancreáticas, levando à destruição obstrutiva do tecido acinar com substituição de gordura, dilatação ductal e fibrose.

No pâncreas de modelos suínos com FC, é encontrada uma maior expressão de genes pró-fibróticos, pró-inflamatórios e da cascata do complemento. A insuficiência pancreática exócrina (IPE) é comum na FC, estando presente em 60% dos lactentes. 1 ano de idade, 90% dos bebês apresentam evidência de EIP. Indivíduos com 2 mutações graves de CFTR das classes I a III tendem a ter EIP ao nascer, enquanto aqueles com mutações leves de CFTR classes IV a VI geralmente apresentam função pancreática preservada ao nascer.

A IPE evolui durante o primeiro ano de vida, com algumas crianças recuperando a função, portanto o estado desta condição deve ser avaliado em intervalos regulares. Pacientes com função pancreática exócrina intacta têm uma expectativa de vida média significativamente mais longa em comparação com aqueles com IPE, embora sua a função pancreática não é totalmente normal e pode deteriorar-se com o tempo.

A função endócrina é preservada no início da vida, mas em muitos indivíduos com IPE, a função das ilhotas é afetada e as ilhotas podem ser gradualmente perdidas. Aproximadamente 20% dos adolescentes e 50% dos adultos desenvolvem diabetes relacionada à FC.

O EPI apresenta sintomas de má absorção de gordura, incluindo esteatorreia, dor abdominal, distensão abdominal, flatulência e baixo ganho de peso. A má absorção de gordura piora no contexto de pH duodenal baixo, secreção pancreática anormal de bicarbonato e precipitação biliar, exacerbando ainda mais a absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis.

Avaliar a função do pâncreas exócrino é um desafio devido à sua inacessibilidade anatômica e alta capacidade de reserva. Ou seja, a má absorção de gordura pode não ocorrer até que a capacidade funcional do pâncreas exócrino seja inferior a 10%.

Existem métodos diretos e indiretos para diagnosticar IPE. O método mais sensível é através do teste de estimulação pancreática direta. No entanto, não é comumente usado em bebês devido à sua invasividade, complexidade e custo. É mais comum usar testes indiretos de função pancreática. Dentre eles, a medição da elastase fecal é a mais comum.

É um teste simples, não invasivo e reprodutível, e o uso de enzimas exógenas (de origem suína) não interfere na realização do teste. Espera-se que os bebês, mesmo que sejam prematuros, apresentem níveis dentro da faixa normal para um adulto por volta das 2 semanas de idade.

Valores de elastase fecal superiores a 200 µg/g são considerados normais, entre 100 e 200 µg/g suspeitos de IPE e abaixo de 100 µg/g frequentemente indicam IPE. Deve-se ter cuidado ao interpretar este teste no caso de um grande volume de fezes, pois os resultados podem ser diluídos.

Os valores de elastase fecal devem ser interpretados dentro do contexto clínico porque o EPI pode estar presente com valores superiores a 200 µg/g e a suplementação enzimática pode não ser necessária naqueles com níveis de elastase fecal na faixa de 100 a 200 µg/g.

O manejo do IPE inclui TREP, monitoramento rigoroso e reposição de vitaminas lipossolúveis. O TREP deve ser iniciado em bebês com 2 mutações conhecidas no CFTR associadas ao EPI, evidência laboratorial de EPI ou sintomas de má absorção. O TREP vem em múltiplas formulações, incluindo cápsulas com revestimento entérico, comprimidos com revestimento não entérico e cartucho.

A formulação mais comum de TREP é a cápsula com revestimento entérico de liberação retardada. Dentro de cada cápsula existem esferas contendo enzimas digestivas, que são cobertas por um revestimento entérico que se dissolve no intestino delgado. Para administrar enzimas em bebês, abra a cápsula e misture o conteúdo em uma pequena quantidade de alimentos ácidos em temperatura ambiente (como purê de maçã) e ofereça em uma colher. O conteúdo não deve ser misturado com fórmula, leite materno ou medicamentos.

As enzimas não devem ser esmagadas ou mastigadas. Antes de iniciar a alimentação, o cuidador deve certificar-se de que todas as esferas foram engolidas, examinando atentamente a boca do bebé. As enzimas podem ser irritantes para os bebês no primeiro mês de uso e causar feridas na boca, irritação na pele e assaduras, e/ou causar lesões areolares em mães que amamentam.

Para quem recebe alimentação contínua, o RELIZORB é um cartucho digestivo em linha que contém uma lipase microbiana fixa, que hidrolisa as gorduras nas fórmulas enterais à medida que a fórmula passa pelo cartucho antes de ser ingerida pela criança. Esta formulação de lipase imobilizada está atualmente aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para crianças com 5 anos ou mais. Embora seja utilizado em bebês, os dados sobre essa prática são limitados. Uma opção alternativa para alimentação contínua é o Viokace, um comprimido de pancrelipase sem revestimento entérico que é moído até formar um pó fino e adicionado à dieta para pré-digerir os nutrientes antes da infusão.

É preferível a administração oral de pancrelipase com revestimento entérico antes da infusão contínua e nos casos em que o cartucho fixo de lipase microbiana não pode ser utilizado. Para dissolução completa das enzimas, por meio da pré-digestão da formulação com enzimas, pode-se misturar prolongadamente e/ou pode ser necessária adição de bicarbonato. Nutricionistas, farmacêuticos e/ou gastroenterologistas podem aconselhar conforme necessário.

Atualmente, faltam dados sobre a dose ideal de TREP em lactentes e as recomendações baseiam-se na dosagem para crianças mais velhas. A dose de TREP deve ser adequada para garantir a absorção de nutrientes e o crescimento, mas não muito alta para prevenir o desenvolvimento de colonopatia fibrosante, um efeito adverso do TREP, que historicamente ocorre em doses superiores a 6.000 unidades de lipase/kg por dose.

Diretrizes mais antigas da Cystic Fibrosis Foundation sugeriam uma dose inicial de 2.000 a 5.000 unidades de lipase por refeição; No entanto, estas diretrizes foram extrapoladas a partir de pacientes mais velhos que receberam uma dose diária máxima e podem ser insuficientes para bebés em rápido crescimento.

Práticas de prescrição recentes relataram doses médias de TREP de 1.882 unidades de lipase/kg por refeição (variação de 492 a 3.727 unidades de lipase/kg por refeição) entre o nascimento e os 6 meses de idade e uma média de 1.842 unidades de lipase/kg por refeição. /kg por refeição (variação de 313 a 3.612 unidades de lipase/kg por refeição) entre 6 e 12 meses de idade.

No geral, recomenda-se iniciar o TREP com 3.000 a 6.000 unidades de lipase por alimentação, com ajustes de dose baseados no volume/tipo de alimentação e nos sintomas e crescimento do bebê, em estreita consulta com um nutricionista e gastroenterologista especializado em FC.

Se o TREP estiver maximizado e a má absorção ainda estiver presente, pode-se considerar a supressão da acidez gástrica com IBPs, que atuam reduzindo a acidez do duodeno, melhorando assim a liberação de enzimas e a absorção de gordura. As enzimas devem ser armazenadas em local fresco e seco e as datas de validade devem ser verificadas regularmente. Somente enzimas aprovadas pela FDA devem ser usadas, e não formulações de venda livre.

> Falta de crescimento

A desnutrição é uma causa de morbilidade significativa na FQ e pode atribuir-se a uma maior perda de energia, maiores necessidade energéticas, e ingestão nutricional inadequada.

A má absorção de gorduras é a causa principal da perda de energia, que se exacerba ainda mais pela disbiose, inflamação intestinal, e baixa secreção de bicarbonato pancreático.

Devido a inflamação pulmonar persistente e as infecções frequentes, as crianças com FQ frequentemente tem maiores necessidades energéticas. Além disso, os pacientes com IPE tem maiores gastos de energia em repouso. Otimizar a nutrição na infância é primordial, dados os inúmeros estudos que estabelecem o vínculo entre uma melhor nutrição e melhores resultados pulmonares a longo prazo.

Os pesquisadores descobriram que os bebês com FC e insuficiência pancreática que atingiram escores z de peso para idade aos 2 anos tinham maior probabilidade de manter melhores índices de massa corporal e escores z de altura até os 12 anos, enquanto os bebês que não o eram, eram mais propensos a manter melhores índices de massa corporal e escores z de altura até os 12 anos. provavelmente apresentará um crescimento abaixo do ideal na infância.

Além disso, aqueles que recuperaram o escore z do peso ao nascer para a idade dentro de 2 anos após o diagnóstico de FC tiveram melhor função pulmonar aos 6 anos de idade em comparação com crianças que não o fizeram. A função pulmonar diminuiu significativamente em crianças cujo peso para a medida de idade aos 3 anos de idade estava abaixo do percentil 5 em comparação com crianças cuja medida de peso para idade estava acima do percentil 75.

O tratamento da deficiência de crescimento na FC requer uma equipe multidisciplinar, que pode incluir especialistas em pneumologia, gastroenterologia/hepatologia, endocrinologia, nutrição, enfermagem, serviço social, psicologia, terapia alimentar e fonoaudiologia.

A ingestão recomendada é de 110% a 200% das necessidades energéticas de um paciente nessa idade saudável, com a meta de atingir o percentil 50 de peso para altura até os 2 anos de idade. Pode haver exceções à meta do percentil 50, mas nestes casos, os objetivos devem ser cuidadosamente considerados por toda a equipa e devem garantir que haja um crescimento adequado e uma reserva nutricional para momentos de aumento da procura energética e diminuição da ingestão (por exemplo, infecções agudas).

O leite materno é a fonte nutricional preferida, dada a sua associação com escores z de peso e altura mais elevados em comparação com bebês alimentados com fórmula, e seus impactos positivos no microbioma fecal e na saúde pulmonar a longo prazo. Para bebês alimentados com fórmula, há evidências limitadas comparando fórmulas padrão com fórmulas de proteínas hidrolisadas contendo triglicerídeos de cadeia média.

As recomendações atuais são a utilização de fórmulas infantis padrão. A densidade calórica pode ser aumentada fortificando o leite materno, concentrando a fórmula ou complementando com gordura ou hidratos de carbono. Para bebês que não conseguem crescer adequadamente com ingestão oral, a alimentação por sonda enteral pode ser necessária. Discussões precoces e frequentes sobre alimentação por sonda enteral devem ser realizadas para normalizar esta intervenção e não a ver como uma falha dos cuidadores. Crianças com evidência de IPE devem ser tratadas com TREP conforme discutido na seção anterior.

É importante garantir que as famílias tenham acesso adequado a alimentos para mães que amamentam e a fórmulas para bebés. O rastreio da insegurança alimentar e o encaminhamento devem ser feitos para recursos comunitários, como o Programa Especial de Nutrição Suplementar para Mulheres, Bebés e Crianças e o Programa de Assistência Nutricional Suplementar.

Como os pacientes vivem mais e melhoram com a terapia moduladora da FC, é importante observar a ocorrência crescente de sobrepeso e obesidade em crianças com FC, que foi relatada em 15% e 8%, respectivamente, em crianças de 2 a 18 anos. Embora as orientações nutricionais anteriores se centrassem numa dieta rica em calorias, proteínas e gorduras, há agora uma mudança no sentido de uma dieta saudável e equilibrada.

A ligação entre os hábitos alimentares formados na primeira infância e o risco de obesidade mais tarde na vida está bem estabelecida. Portanto, recomenda-se que os médicos trabalhem em estreita colaboração com as famílias e a equipa de FC para estabelecer padrões alimentares saudáveis ​​precocemente e adaptar o plano nutricional individual para a criança.

> Deficiências de micronutrientes

Deficiências de vitaminas lipossolúveis: Pacientes com FC correm alto risco de desenvolver insuficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K) devido ao EPI e à má absorção de gordura. Pacientes com hipoalbuminemia ou fosfatase alcalina elevada no momento do diagnóstico também podem apresentar risco aumentado.

Dada a elevada prevalência de deficiências de vitaminas lipossolúveis e o seu importante impacto clínico, os níveis séricos de vitaminas A, D, E e K devem ser medidos periodicamente. É digno de nota que a razão normalizada internacional (INR), em vez da vitamina K sérica, deve ser medida para avaliar os níveis de vitamina K. Nos primeiros 12 meses de vida, as diretrizes de dosagem diária são as seguintes: 1.500 UI de vitamina A, 40 a 50 UI de vitamina E, 400 UI de vitamina D e 0,3 a 0,5 mg de vitamina K.

Deficiência de zinco: A deficiência de zinco ocorre devido à má absorção de gordura e melhora quando o TREP é fornecido. Níveis baixos de zinco estão associados a problemas de crescimento, aumento do risco de infecção e complicações oculares. Geralmente não é recomendado obter a concentração plasmática de zinco em uma criança porque a deficiência de zinco pode ocorrer juntamente com o zinco plasmático na faixa normal. Em vez disso, recomenda-se prosseguir com um teste de suplementação de zinco na dose de 1 mg de zinco elementar/kg por dia durante 6 meses em pacientes que não apresentam crescimento saudável apesar da ingestão calórica adequada e de uma dose de TREP Otimizado.

Deficiência de sódio: Bebês com FC apresentam risco aumentado de desenvolver deficiência de sódio devido a perdas excessivas de suor, má absorção intestinal e inflamação. Além disso, o leite humano e as fórmulas infantis muitas vezes não fornecem quantidades adequadas de sódio. Sódio adicional pode ser necessário em ambientes de alta temperatura e em bebês com vômitos e diarreia.

A deficiência de sódio está associada ao crescimento deficiente e pode causar anorexia, vômito, irritabilidade e fraqueza devido à desidratação hiponatrêmica e hipoclorêmica. Para evitar isso, recomenda-se que os bebês nos primeiros 6 meses de vida recebam uma dose de um oitavo de colher de chá de sal de cozinha por dia (correspondente a 12,5 mEq de sódio), e nos seis meses seguintes, um quarto de colher de chá de sal por dia (25,2 mEq de sódio), sem ultrapassar a dose diária de 4 mEq/kg.

Devido à imprecisão deste método, soluções de cloreto de sódio que podem ser dispensadas com maior precisão estão disponíveis nas farmácias. Os níveis séricos de sódio não devem ser obtidos, uma vez que esta medição não reflete com precisão a deficiência total de sódio corporal. Uma avaliação mais precisa do nível de sódio é feita através da relação sódio/creatinina urinária.

> Terapia moduladora de CFTR

O manejo da FC está evoluindo com o desenvolvimento de moduladores CFTR e seu uso crescente em crianças pequenas. Os tipos atuais de moduladores CFTR aprovados pela FDA incluem intensificadores e corretores, e estabilizadores e amplificadores adicionais estão sendo desenvolvidos. Se administrados precocemente, estes medicamentos têm o potencial de retardar ou mesmo reverter a progressão da FC. Isto foi demonstrado pelo estudo ARRIVAL, que envolveu crianças com idades entre os 12 e os 24 meses que receberam ivacaftor e que apresentaram concentrações aumentadas de elastase fecal na semana 24 de tratamento, sugerindo uma função pancreática exócrina preservada.

Atualmente, os moduladores aprovados na infância são o ivacaftor (para bebês ≥ 4 meses com certas mutações) e lumacaftor/ivacaftor (para bebês com 1 ano ou mais que são homozigotos para a mutação F508del). O mais novo modulador CFTR, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, é aprovado para crianças ≥ 2 anos de idade.

Estão em andamento pesquisas sobre medicamentos de leitura de códons de terminação prematura e terapia genética para mutações de classe I nos casos em que a transcrição de CFTR está alterada e não é passível de terapias atuais. Para aqueles com mutações CFTR onde não existem dados sobre a capacidade das suas mutações responderem aos moduladores CFTR, o teste in vitro pode ser realizado utilizando amostras nasais ou intestinais antes do paciente ser submetido a um teste. Frequentemente chamados de “terapias de digitação”, foi demonstrado que esses testes se correlacionam com desfechos clínicos e permitem uma abordagem médica personalizada na FC.

Os dados atuais sobre o uso de moduladores durante a gravidez e seus efeitos no feto são limitados. Por esta razão, o FDA dos EUA designou um rótulo de categoria B para moduladores CFTR durante a gravidez. A literatura tem-se limitado a modelos animais e relatos de casos de pacientes e até agora tem sido tranquilizadora, com a maioria relatando gestações bem-sucedidas e bebés saudáveis ​​sem complicações significativas relacionadas com moduladores.

Curiosamente, em alguns relatórios, a exposição in utero foi associada à resolução ou prevenção da doença no feto. Szentpetery et al. relataram um caso de uma gestante portadora de F508del que iniciou tratamento com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor às 32 semanas de gestação para tratar o IM de seu feto F508 do homozigoto. A criança nasceu com 36 semanas de gestação sem complicações e sem evidência de IM. Fortner et al. relataram um caso de uma criança homozigótica F508del, filha de uma mãe que recebeu terapia moduladora de CFTR. A concentração sérica de TIS foi normal, sugerindo função pancreática normal.

Além disso, a presença de moduladores no leite materno foi demonstrada tanto em modelos animais como em relatos de casos. Em humanos, Trimble et al. relataram a presença de lumacaftor/ivacaftor no plasma materno e infantil, no sangue do cordão umbilical e no leite materno (baixo nível), em uma mulher que recebeu terapia moduladora durante a gravidez e lactação, bem como em um bebê saudável sem complicações relacionadas ao modulador. Nash et al. relataram os resultados de uma pesquisa internacional com médicos de centros de FC sobre o uso de moduladores durante a gravidez e amamentação e não encontraram complicações relacionadas aos moduladores nos 27 bebês expostos.

Foram notificados alguns casos de desenvolvimento de catarata como efeito secundário relacionado com o modulador em doentes pediátricos e em estudos com animais. O desenvolvimento de catarata foi notificado em ratos com 7 a 35 dias de idade expostos ao ivacaftor a 0,25 vezes a dose humana máxima recomendada, embora os ratos que receberam doses humanas normais e típicas não desenvolveram catarata ou outras anomalias congênitas.

À luz destes relatos, recomenda-se que pacientes pediátricos que recebem moduladores de CFTR e bebês expostos a moduladores de CFTR no útero ou através do leite materno sejam submetidos a exames oftalmológicos para avaliar a presença de catarata. São necessários mais dados para compreender a segurança ou o risco para os bebés nascidos de pessoas que tomam moduladores CFTR.

Para esse fim, o estudo MAYFLOWERS é um estudo observacional em curso que avalia prospectivamente o impacto dos moduladores na saúde das mulheres com FC e dos seus bebés. Até que mais informações sejam obtidas, as pacientes grávidas com FC precisam ser aconselhadas sobre os efeitos desconhecidos desses medicamentos no feto/bebê e devem pesar cuidadosamente isso em relação ao risco potencial para a saúde se os moduladores forem descontinuados durante a gravidez ou amamentação. A tomada de decisões deve ser partilhada entre a família e a equipa de cuidados de FC.

> Carga global da doença FC

Embora estes avanços estejam a transformar os cuidados para alguns pacientes com FC, também estão a realçar as crescentes disparidades de saúde nesta doença. Embora historicamente tenha sido considerada uma doença de pacientes brancos, é importante reconhecer que a FC pode afetar qualquer grupo étnico ou racial.

Aqueles que não são de origem branca não-hispânica podem ter distribuições diferentes de mutações CFTR, perder testes genéticos, ter atrasos nos cuidados e podem não ser elegíveis para moduladores, criando disparidades importantes nos cuidados de saúde. Além disso, a FC é um problema global. doença e não se limita ao mundo ocidental.

Embora a CN seja realizada universalmente nos Estados Unidos, não é amplamente implementada em muitas partes do Médio Oriente, África, América Latina e Europa Oriental.84 Infelizmente, em muitas partes do mundo onde a mortalidade infantil devido à desnutrição e doenças infecciosas é comum, o diagnóstico de FC nem sequer é considerado. São necessárias mais informações sobre as mutações do CFTR nestas áreas e para desenvolver terapias para mutações raras, que podem não ser passíveis de terapias modulares atuais do CFTR.

Embora estes avanços estejam a transformar os cuidados para alguns pacientes com FC, também estão a realçar as crescentes disparidades de saúde nesta doença. Embora historicamente tenha sido considerada uma doença de pacientes brancos, é importante reconhecer que a FC pode afetar qualquer grupo étnico ou racial.

Aqueles que não são de origem branca não-hispânica podem ter distribuições diferentes de mutações CFTR, perder testes genéticos, ter atrasos nos cuidados e podem não ser elegíveis para moduladores, criando disparidades importantes nos cuidados de saúde. Além disso, a FC é um problema global. doença e não se limita ao mundo ocidental.

Embora a CN seja realizada universalmente nos Estados Unidos, não é amplamente implementada em muitas partes do Médio Oriente, África, América Latina e Europa Oriental.84 Infelizmente, em muitas partes do mundo onde a mortalidade infantil devido à desnutrição e doenças infecciosas é comum, o diagnóstico de FC nem sequer é considerado. São necessárias mais informações sobre as mutações do CFTR nestas áreas e para desenvolver terapias para mutações raras, que podem não ser passíveis de terapias modulares atuais do CFTR.