Os antibióticos são os medicamentos mais prescritos na infância; na Austrália, seu uso aumentou 230% nos 10 anos entre 2000 e 2010.¹ Sugere-se que os esses medicamentos tenham inúmeros efeitos na saúde bucal, particularmente em manchas dentárias, defeitos no desenvolvimento dentário (hipoplasia e hipomineralização do esmalte) e doenças dentárias.² No entanto, os dados são contraditórios e foram descritos efeitos adversos e protetores.^3-7

Os mecanismos subjacentes a estas supostas associações incluem efeitos diretos no desenvolvimento dentário e influências indiretas através do microbioma oral.^2,8,9

Os antibióticos podem interferir diretamente no processo altamente sensível de mineralização dentária, causando defeitos de desenvolvimento dentário, como hipoplasia e hipomineralização do esmalte.¹⁰ Esses apresentam-se clinicamente como discos dentários, descoloração ou cárie dentária, muitas vezes exigindo tratamentos odontológicos complexos.^.11-13

Além disso, a exposição a antibióticos tetraciclinas no início da vida pode levar à formação de complexos dentro da estrutura dentária, produzindo a característica "mancha de tetraciclina" com faixas escuras ao longo do dente.¹⁴ No entanto, estudos recentes sugeriram que novas formulações de antibióticos tetraciclinas (por exemplo, , doxiciclina) pode não causar manchas dentárias.^17-19

A cárie dentária afetou 60% a 90% das crianças em todo o mundo.^{20 -22} É uma doença multifatorial que ocorre como resultado da disbiose microbiana oral causada pelo açúcar da dieta e pela placa dentária. Portanto, a exposição a antibióticos pode potencialmente afetar a patogênese da cárie dentária, tanto diretamente (através da microbiota oral) como indiretamente (contribuindo para defeitos do esmalte).²³ Os primeiros estudos centraram-se na relação inversa entre a exposição a antibióticos e a cárie dentária, e nos resultados subsequentes. indicam uma possível relação entre exposição a antibióticos e defeitos do esmalte.^3,24-26

Os dados sobre novas formulações de antibióticos e sua associação com cáries dentárias e defeitos de esmalte são inconsistentes.^{27, 28}

Por isso, Ravindra e colaboradores (2023) realizaram uma revisão sistemática para avaliar as evidências sobre o efeito da exposição a antibióticos na primeira infância sobre cáries dentárias, defeitos de desenvolvimento do esmalte e manchas dentárias.

O estudo seguiu as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) e foi registrado na base de dados PROSPERO (CRD42020179098).

As bases de dados Medline (PubMed/Ovid), Embase (Ovid; 1946-atual) e a Biblioteca Cochrane foram pesquisadas em setembro de 2021 usando as estratégias de busca listadas em Supplementary Materials and Methods. Todas as pesquisas foram limitadas ao idioma inglês. As listas de referências dos artigos incluídos foram verificadas. Além disso, pesquisas na literatura cinzenta foram realizadas no banco de dados de resumos e teses de dissertações Pro-Quest e no Google Scholar.

Foram incluídos estudos que relataram exposição a antibióticos antes dos 8 anos de idade (período de desenvolvimento dentário) e 1 ou mais dos resultados relevantes (cárie dentária, coloração dentária intrínseca ou defeitos de desenvolvimento do esmalte) com base na avaliação visual da dentição. Defeitos de desenvolvimento do esmalte de etiologia conhecida, como fluorose e amelogênese imperfeita, foram excluídos como desfechos.²⁹

Para os resultados de cárie dentária e defeitos de desenvolvimento do esmalte, foram incluídos apenas estudos que utilizaram um índice validado. Como não existe uma ferramenta validada para medir a coloração de tetraciclina, foram incluídos estudos que utilizaram qualquer método claramente descrito. Ademais, dois pesquisadores independentes avaliaram todos os estudos quanto à elegibilidade no Covidence (software de revisão sistemática Covidence, Veritas Health Innovation, Melbourne, Austrália), em um processo de triagem em duas etapas: por título e resumo, e depois por texto completo. As divergências iniciais foram resolvidas por discussão e depois por um terceiro revisor independente.

Os dados sobre a população do estudo, desenho, tipo de antibiótico, medição de resultados e resultados foram extraídos dos estudos identificados por um único investigador usando um formulário de extração padronizado. Toda a extração de dados foi auditada por um segundo revisor.

Razões de chances (OR), valores de p e intervalos de confiança (IC) de 95% foram extraídos de estudos que quantificam o risco de cárie, defeitos de desenvolvimento do esmalte e manchas dentárias com exposição a antibióticos. Se não relatado e sempre que possível, foram calculados OR e intervalos de confiança.

Todas as análises foram realizadas utilizando o software Stata 16 (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC). Devido à heterogeneidade e à falta de dados sobre covariáveis, uma metanálise não foi considerada apropriada. O risco de viés dos estudos foi avaliado por um único investigador usando a ferramenta Newcastle Ottawa Scale e a ferramenta Risk Of Bias In Non-randomized Studies - of Exposure e auditado por um segundo revisor.^{30, 31} A Newcastle Ottawa Scale foi modificada para se adequar a questão da pesquisa.⁹ Nenhum estudo foi excluído com base na avaliação de viés.

> Características dos estudos

A busca inicial retornou 1.003 artigos, dos quais 756 foram selecionados por título e resumo após realocação de duplicatas. No total, 34 foram considerados elegíveis para análise qualitativa. Todos foram coortes retrospectivas. Um total de 18 estudos investigaram tetraciclinas e/ou antibióticos derivados de tetraciclinas, 7 investigaram apenas amoxicilina e 9 não especificaram a classe.

A determinação da exposição foi baseada em registros hospitalares e farmacêuticos ou nas lembranças dos pacientes e pais sobre o uso de medicamentos. A idade mediana no momento da exposição ao antibiótico foi de 6 anos (variação de 0 a 8 anos). Os resultados foram medidos entre 24 meses e 18 anos de idade. O tamanho da amostra variou entre 25 e 29.485 participantes.^3,32

Os métodos utilizados para medir e quantificar os três resultados (cárie dentária, defeitos de esmalte e manchas dentárias) variaram consideravelmente. Um total de 3 medições diferentes foram utilizadas para cárie, 10 para coloração dentária e 7 para defeitos de esmalte.^33-35 Além da detecção de coloração por tetraciclina a partir de análises visuais e laboratoriais, foi utilizada coloração intrínseca geral. usando uma guia de cores ou espectrômetro e aplicando um limite arbitrário.

Os índices usados ​​para medir defeitos de desenvolvimento do esmalte foram variações de 2 índices básicos validados (Critérios de Hipomineralização Molar-Incisivo [MIH] da Academia Europeia de Odontologia Pedi00E1 0078trica e Índice de Defeitos de Desenvolvimento do Esmalte [DDE]). ^36,37

> Tetraciclina e antibióticos derivados de tetraciclina

Tetraciclina e coloração intrínseca

No total, dezoito estudos investigaram tetraciclinas e antibióticos derivados dos mesmos, a maioria dos quais (n=16) incluíram manchas dentárias como resultado. Desses, onze investigaram formulações mais antigas (por exemplo, tetraciclinas), muitas vezes em doses relativamente mais altas (10 a 38 mg/kg por dia), enquanto cinco investigaram formulações mais recentes (por exemplo, doxiciclina), muitas vezes em doses mais baixas (2,3 a 6,25 mg/kg por dia). A dose não foi relatada em 3 estudos.^38-40

Ademais, três estudos avaliaram a presença do padrão característico de coloração de tetraciclina na inspeção visual e quatro utilizaram fluorescência de dentes esfoliados ou extraídos. Além disso, quatro utilizaram a cor e tonalidade dos dentes como marcador de coloração por tetraciclina.

Os cinco estudos restantes usaram uma combinação dos métodos acima ou medidas de resultados específicas do estudo com base na cor inerente do dente (coloração intrínseca). Os que investigaram formulações mais antigas de tetraciclinas foram publicados entre 1962 e 1980 e apresentavam risco de viés moderado a crítico, pois muitos não informaram claramente o método de medição dos resultados. Doses mais altas de tetraciclinas foram associadas a maior presença de manchas dentárias.

Em 5 estudos, doses de 20 mg/kg por dia durante 5 a 11 dias foram associadas a manchas dentárias, enquanto apenas 1 estudo da mesma dose não relatou associação.^41-46 O estudo que relatou associação mais forte (OR: 11,62, IC 95%: 5,96-24,32) avaliaram a dose mais alta pelo maior tempo consecutivo (26,7 mg/kg por dia durante uma média de 11 dias).⁴¹

Os cinco estudos que avaliaram a relação entre formulações mais recentes de tetraciclina (minociclina e doxiciclina) e manchas dentárias não mostraram associação. Os que foram publicados entre 1998 e 2017 e a dose média variou entre 2,3 e 25 mg/kg por dia com duração média de 10,7 dias.^{17, 19, 47-49}

É digno de nota que nenhum caso de coloração com tetraciclina foi observado em 58 e 78 crianças com doses médias de 2,3 mg/kg por dia e 6,25 mg/kg por dia, respectivamente. Embora o risco geral de viés tenha variado, três estudos de baixo viés forneceram evidências de que a doxiciclina não causou coloração intrínseca, incluindo coloração com tetraciclina.^{17, 19, 47}

Defeitos no desenvolvimento do esmalte

No total, cinco estudos investigaram a relação entre o uso infantil de antibióticos derivados da tetraciclina e defeitos de desenvolvimento do esmalte.^{17,40,42,43,50} Desses, quatro forneceram detalhes sobre a dosagem.

Ademais, dois estudos relataram resultados conflitantes para tetraciclina na dose de 20 mg/kg por dia.^{42, 43} Um estudo com um nível crítico de viés investigou 40 bebês prematuros com uma duração média de tratamento de 4 dias e encontrou maior probabilidade de defeitos congênitos. (OR 5,83; IC 95%: 0,42-314,48). No entanto, não abordou o papel da prematuridade na relação.⁴³ Em contrapartida, o outro estudo com nível moderado de viés investigou 160 participantes de 6 a 12 anos com média de 6 dias de medicação e não encontrou casos de hipoplasia do esmalte.⁴²

Os dois estudos de formulações mais recentes (doxiciclina a 5 mg/kg por dia e minociclina a 2,3 mg/kg por dia) não relataram um aumento na probabilidade de hipoplasia do esmalte (OR 0,89, IC 95%: 0,38-2,11; OR 0,92; IC 95% : 0,2-4,2).^17,50 Os resultados destes 5 estudos foram contraditórios e impediram conclusões claras, mas sugeriram que as formulações mais recentes em doses mais baixas provavelmente não foram relacionadas com defeitos no desenvolvimento do esmalte.^{17, 40, 42, 43, 50}

Cárie

Dos quatro estudos sobre cárie dentária, três utilizaram o número total de dentes cariados, perdidos, obturados ou superfícies com base na inspeção visual como medida de prevalência ou gravidade da cárie; um único utilizou avaliação radiográfica além do julgamento clínico.

O uso de tetraciclina na dose de 20 mg/kg por dia não foi associado à presença de cárie dentária (OR 1,42, IC 95%: 0,34-7,06).⁴⁴ Um estudo com 100 participantes encontrou menos superfícies dentárias cariadas (0,099 ± 0,088) em o grupo exposto comparado ao grupo de comparação (0,146 ± 0,087). Contudo, teve viés significativo devido à falta de confirmação da exposição.³⁸

Uma associação semelhante também foi relatada em um estudo com 86 pacientes que encontrou uma média de 7,5 (±1,0) superfícies deterioradas no grupo exposto em comparação com uma média de 13,5 (±1,3) no grupo exposto.

Todos os quatro estudos apresentaram altos níveis de viés, com um sem grupo de comparação e outro contando com a recordação dos pais para determinar a exposição, e todos eles não fizeram ajustes para determinantes como status socioeconômico (um importante determinante social de risco de cárie).

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Amoxicilina

No total, sete dos estudos incluídos avaliaram o efeito da amoxicilina nos defeitos do esmalte e/ou cárie dentária, enquanto os efeitos na coloração intrínseca não foram avaliados.

Defeitos no desenvolvimento do esmalte

Quatro estudos investigaram a relação entre amoxicilina e defeitos de desenvolvimento do esmalte.^9,51-53 Um estudo encontrou uma associação positiva (OR 7,88, IC 95%: 2,43-25,12) entre penicilina e defeitos de desenvolvimento do esmalte em uma coorte de 433 crianças com mediana idade de 7,8 anos.⁵¹ Este teve um baixo nível de viés e levou em consideração fatores de confusão relevantes, como exposição ao flúor, desgaste dentário e idade. Em contraste, 2 estudos com risco de viés baixo a moderado em populações de 120 e 367 participantes mostraram uma associação protetora entre penicilina (dose não relatada) e defeitos de desenvolvimento do esmalte com OR de 0,44 (IC 95%: 0,25-0,77) e 0,07 (95 % CI: 0,02-0,28).^{9, 52}

​Cárie

Houve 4 estudos que investigaram a relação entre amoxicilina e cárie dentária, todos com nível de viés moderado.^3,51,54,55 Apenas 2 relataram a dosagem, sendo que 1 deles apresentou média de 16 mg/kg por dia e nos demais 125 mg por dia.^54,55 Um estudo com um grupo exposto de 433 em uma população de crianças de 7 a 9 anos encontrou maior número de superfícies cariosas no grupo exposto (média 1,46; DP: 0,99) do que no grupo de comparação (0,76; DP: 1,33).⁵¹

Em contraste, outro estudo com penicilina (125 mg por dia) encontrou um número menor de superfícies cariadas no grupo exposto de crianças de 6 a 13 anos (média 3,55, DP: 0,58) em comparação com o grupo de controle (média 4,84, DP: 0,32).⁵⁴

Um estudo de coorte de nascimentos com 29.485 participantes descobriu que o número de dentes afetados por cáries aos 2 anos de idade foi, em média, menor em crianças que tomaram amoxicilina (p < 0,0001).³

Isto foi consistente com um estudo de coorte de 393 participantes no qual se descobriu que doses de amoxicilina de 5 a 29 mg/kg por dia protegiam contra a cárie dentária, com uma média de 0,47 (±0,6) superfícies cariadas no grupo exposto, em comparação com 1,50 (±0,32) no grupo de comparação.⁵⁵ No geral, uma associação clara não pôde ser identificada devido à heterogeneidade das medidas de resultados entre os estudos.

Os autores observaram que as tetraciclinas em doses mais elevadas (20 mg/kg por dia) foram associadas a manchas dentárias. Estas doses não são atualmente recomendadas. Não houve evidência de que novas formulações relacionadas à tetraciclina (doxiciclina, minociclina) ou outras classes de antibióticos estivessem associadas a resultados dentários adversos.

Os resultados são consistentes com outras revisões sistemáticas sobre doxiciclina que concluíram que durações médias de tratamento de até 10 dias tiveram efeitos insignificantes no estacionamento odontológico.^{18, 27, 28, 65}

A mudança na formulação de tetraciclina para doxiciclina incluiu a remoção do grupo hidroxila em C-6,66. Isto resultou numa alteração inerente na capacidade de ligação ao cálcio (doxiciclina 19% vs. tetraciclina 39,5%), tornando a doxiciclina menos propensa a dar origem aos complexos iónicos que causam coloração intrínseca.²⁷ Esta alteração, combinada com estudos mais recentes sobre a segurança da doxiciclina, também levou o Livro Vermelho de 2021 da Academia Americana de Pediatria a recomendar o uso de doxiciclina por menos de 21 dias, independentemente da idade.67

Uma revisão sistemática anterior relatou uma associação entre o uso de antibióticos e defeitos de desenvolvimento do esmalte (MIH), mas faltou dados sobre a dose e a idade da administração do antibiótico, portanto não foi possível determinar se a exposição ocorreu durante a calcificação dentária.⁶⁸ No entanto, o os achados coincidiram com os do presente estudo. Nenhum estudo avaliando defeitos do esmalte determinou se o efeito na dentição é devido ao próprio antibiótico ou à doença subjacente.^57,69-71

Portanto, até que qualquer risco de HMI tenha sido quantificado por estudos prospectivos com dados sobre qualquer relação dose-resposta, o tratamento de infecções com antibióticos supera qualquer risco putativo de HMI.

Não foi possível tirar conclusões claras sobre o efeito dos antibióticos na primeira infância na cárie dentária devido à heterogeneidade das medidas de resultados. Estudos anteriores relataram um risco aumentado de cárie dentária devido ao uso de antibióticos na primeira infância.³ Isso contrastou com dados de pacientes com fibrose cística, que têm longa exposição cumulativa a antibióticos desde a primeira infância e em que há um risco menor de cárie dentária .^{2, 5,6}

No total, cinco dos 18 estudos sobre tetraciclina descreveram uma relação dose-resposta entre a exposição a doses de tetraciclina > 20 mg/kg por dia e manchas dentárias. A exposição na primeira infância à doxiciclina (em qualquer dose) não foi associada a manchas dentárias. Não houve associação clara entre a exposição a antibióticos na primeira infância e cáries dentárias ou defeitos de esmalte.

Existem evidências conflitantes sobre a relação entre o uso de antibióticos e outros resultados dentários (cáries e defeitos do esmalte). São necessários mais estudos longitudinais prospectivos bem desenhados para determinar essa relação usando resultados padronizados com ajuste para fatores de confusão, juntamente com amostragem biológica e análise de microbioma.

O uso de antibióticos pode causar efeitos adversos à saúde bucal como manchas, defeitos de desenvolvimento e cáries. No estudo de Ravindra e colaboradores (2023), a exposição na primeira infância à doxiciclina não foi associada a manchas dentárias. Não houve associação clara entre a exposição a antibióticos na primeira infância e cáries dentárias ou defeitos de esmalte.

Nos estudos incluídos, as principais limitações e fontes de viés foram a falta de grupos de comparação, medidas de resultados inconsistentes e falta de ajuste para fatores de confusão relevantes.

Concluiu-se que não houve evidências de que as novas formulações de tetraciclina nas doses atualmente recomendadas produzissem efeitos adversos à saúde bucal. Os resultados relativos à exposição a antibióticos e defeitos de desenvolvimento do esmalte ou cárie dentária foram inconsistentes. Mais estudos prospectivos são necessários para chegar a melhores conclusões.

Tradução, resumo e comentário objetivo: Dra. María José Chiolo