O sistema imunitário é uma parte crucial da nossa sobrevivência, defendendo regularmente ataques abrangentes ao corpo, tanto internos como externos. Não é novidade que o elegante sistema de defesa que nos protege contra vírus, infecções bacterianas, cancro e outras ameaças é imensamente complicado. Cada vez que monta uma resposta, deve orquestrar rápida e cuidadosamente a comunicação através de um grande número de células e moléculas.

A presquisadora, Jennifer Oyler-Yaniv está trabalhando para descobrir como exatamente o sistema imunológico faz isso – e quando e por que ele falha.

“Há sempre a próxima pergunta, a próxima coisa que não entendemos. Como cientista, tenho total liberdade criativa para ficar obcecado com os problemas”, disse Oyler-Yaniv , professor assistente de biologia de sistemas no Instituto Blavatnik da HMS.

Numa reviravolta irónica, Oyler-Yaniv lançou o seu laboratório no HMS – que ela co-lidera com o seu parceiro, Alon Oyler-Yaniv – no auge da pandemia da COVID-19, quando a imunologia estava a atrair novos níveis de atenção dos cientistas e do mundo. público igualmente.

Abrangendo os mundos da imunologia e da biologia de sistemas, o laboratório Oyler-Yaniv está usando o câncer como um sistema modelo para descobrir os princípios básicos de como as células do sistema imunológico se comunicam. Numa conversa com Harvard Medicine News , Oyler-Yaniv discutiu o seu interesse pela imunologia, a sua abordagem à investigação e as suas ideias sobre o sistema imunitário e o cancro.

Oyler-Yaniv: Somos um laboratório de imunologia que faz perguntas quantitativas sobre o sistema imunológico. Em termos gerais, estamos interessados ​​em saber como as moléculas sinalizadoras viajam através dos tecidos do corpo e como o seu comportamento muda quando chegam às células-alvo sobre as quais irão agir. Especificamente, estudamos citocinas, que são moléculas sinalizadoras que permitem que as células do sistema imunológico se comuniquem entre si. As citocinas são essenciais para o sistema imunológico eliminar patógenos e matar tumores, mas podem causar danos ao corpo quando atuam em células não envolvidas na resposta imunológica. Por causa disso, a sua dinâmica espacial deve ser regulada de forma muito rigorosa.

Nosso laboratório tem duas grandes alas. Uma ala está focada na compreensão dos princípios biofísicos que regulam a disseminação de citocinas através de tecidos densos e tridimensionais. Queremos entender como essas citocinas estão distribuídas espacialmente nos tecidos e quais fatores afetam sua distribuição. Estamos interessados ​​neste tópico do ponto de vista da imunologia básica e por suas aplicações clínicas no câncer. Por outro lado, estamos interessados ​​em saber como as citocinas alteram a sua tomada de decisão quando agem nas células, incluindo decisões como morrer, proliferar ou ficar inativas. Estas decisões têm implicações importantes para infecções virais e cancro.

Oyler-Yaniv: Meu interesse pela imunologia disparou durante a pós-graduação. A imunoterapia estava se tornando uma opção viável de tratamento para pessoas com câncer, e eu estava no Memorial Sloan Cancer Center, onde muito do trabalho pioneiro estava sendo feito. Veríamos essas curvas de sobrevivência em que pessoas que estavam muito doentes com câncer e com expectativa de morte se inscreviam em um ensaio clínico e acabavam respondendo à imunoterapia. Foi um momento incrivelmente energizante e emocionante ver o que o sistema imunológico poderia fazer para tratar o câncer, e estar naquele ambiente me proporcionou um enorme impulso para estudar o sistema imunológico. Estou interessado no sistema imunológico além da imunoterapia contra o câncer, mas isso foi o catalisador que me deixou tão entusiasmado em primeiro lugar.

Oyler-Yaniv: Como campo, a biologia de sistemas aspira extrair detalhes para encontrar princípios gerais e padrões repetitivos. Isso é algo que me interessa muito. Meu laboratório tem como objetivo identificar padrões mais amplos na forma como grupos de tecidos ou moléculas se comportam para compreender os princípios gerais do sistema imunológico. Por exemplo, algumas de nossas pesquisas se concentram em como a citocina interleucina-2 interage com células do sistema imunológico chamadas células T. Estamos, claro, interessados ​​na biologia dessa interação específica, mas também pensamos que pode ser um sistema modelo para compreender como as células comunicam de forma mais geral. Em última análise, esperamos que a descoberta destes princípios gerais que possam ser amplamente aplicados a diferentes doenças e tecidos nos permita formar uma visão mais unificada do sistema imunitário.

Estar em um departamento de biologia de sistemas é útil porque temos a perspectiva de pessoas que se preocupam em encontrar princípios gerais e também somos capazes de fazer muitas modelagens matemáticas. Usamos ferramentas computacionais como aprendizado de máquina para analisar conjuntos de dados de imagens muito grandes, incluindo conjuntos de dados de amostras de tumores humanos. Um ponto forte do nosso laboratório é a análise desses conjuntos de dados para compreender as relações espaciais entre os diferentes tipos de células. Também fazemos muita microscopia de células vivas e experimentos com modelos básicos de doenças em camundongos, assim como qualquer outro laboratório de imunologia. Acho que estamos num espaço híbrido entre biologia de sistemas e imunologia.

Oyler-Yaniv: Há muito tempo estou interessado na citocina pró-inflamatória interferon-gama. O interferon-gama é uma citocina importante no câncer porque é absolutamente essencial para o funcionamento de certas imunoterapias contra o câncer. No entanto, tem havido estudos realmente conflitantes em ratos e humanos sobre a propagação espacial desta citocina através de tecidos densos – especificamente, até que ponto ela pode se espalhar através de um tumor. Alguns estudos afirmam que esta citocina é liberada apenas para o vizinho mais próximo, e outros afirmam que ela pode se espalhar por longas distâncias. Abordamos esta questão da distribuição espacial a partir de uma perspectiva biofísica: geramos tecidos densos e tridimensionais em uma placa de laboratório que nos permitiu ter muito controle sobre os parâmetros experimentais enquanto investigávamos até onde essa citocina pode viajar.

Num estudo anterior, trabalhando com a interleucina-2 como sistema modelo, descobrimos que a propagação de moléculas através de tecido denso é uma competição entre a difusão, que as espalha ainda mais, e o consumo, ou absorção de moléculas por células com receptores que se ligam a eles. No novo estudo, descobrimos que isso também é verdade para o interferon-gama no contexto do melanoma: poderíamos prever até que ponto o interferon-gama se espalharia em um tumor com base na quantidade e distribuição de células produtoras da citocina e de células com receptores que vincular-se a ele. Uma de nossas principais conclusões foi que a única maneira de obter a penetração generalizada do interferon-gama através de um tumor é se houver muitas células produzindo-o e essas células estiverem distribuídas uniformemente por todo o tecido. Acreditamos que esta informação poderia ajudar a refinar os biomarcadores para identificar quem tem probabilidade de responder à imunoterapia. Estamos interessados ​​em aplicar esta estrutura para compreender a penetração de drogas com a ideia de que as drogas não são muito diferentes das citocinas na forma como se espalham através de um tumor.

Oyler-Yaniv: Eu ministro um curso de comunicação científica e idealização para nossos alunos do primeiro ano de pós-graduação, que é um dos dois cursos obrigatórios. Eu me preocupo muito em ajudar os alunos a se comunicarem de maneira mais eficaz e a adquirir confiança para ter novas ideias. Há muitos equívocos na ciência de que uma ideia simplesmente surge na cabeça de alguém, quando na verdade é preciso contar muitas histórias e juntar dados. A pesquisa é um esforço de equipe e é difícil ter ideias. Acho que podemos normalizar isso para os alunos e também ajudá-los a desenvolver uma atitude positiva e uma mentalidade de que tudo ficará mais fácil com o tempo. Isto é especialmente importante para estudantes que podem não ter cientistas na família e, portanto, podem não estar cientes desses equívocos sobre como a criatividade funciona na ciência. Também podemos dar aos alunos algumas técnicas para realmente fazer isso – para aprender como ter ideias e como ser original e inovador. Estas são coisas que são estudadas e ensinadas em campos criativos, mas não na ciência, por isso queremos fazer isso.