A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), definida assim em meados do século XX, seguiu gerando interesse por sua heterogeneidade clínica e complexidade biológica.

Considerada a segunda doença respiratória mais comum no mundo, com um aumento progressivo de sua prevalência.

Mesmo a asma sendo também prevalente, a DPOC foi associada com maior morbilidade e mortalidade. Devido sua elevada prevalência e natureza progressiva, tem gerado grande interesse em sua fisiopatologia e o diagnóstico precoce, para melhorar os resultados ao longo prazo.

Até recentemente, a compreensão da progressão da doença era baseada no trabalho de Charles Fletcher e Richard Peto, que mediram o VEF1 de 800 homens do oeste de Londres, com idades entre 30 e 59 anos, a cada 6 meses durante 8 anos a partir de 1961. Eles observaram uma diminuição contínua e lenta do VEF1 que parecia acelerar com a idade.

Não fumantes perderam o VEF1 lentamente ao longo do tempo e raramente desenvolveram obstrução do fluxo de ar. Fumantes eram classificados como "suscetíveis" ou "não suscetíveis.

Os fumantes não suscetíveis tiveram uma diminuição do VEF1 semelhante à dos não fumantes, enquanto os suscetíveis tiveram uma diminuição mais rápida que progrediu para a obstrução do fluxo de ar. Portanto, o paradigma dominante era que a exposição a partículas, geralmente na forma de fumaça de cigarro, provoca a aceleração da diminuição da função pulmonar típica relacionada à idade em pessoas suscetíveis a esse efeito.

Essa concepção não foi questionada até que estudos contemporâneos de coorte ofereceram novas perspectivas sobre as trajetórias da função pulmonar ao longo da vida.

Lange et al. utilizaram dados de 3 coortes de estudos observacionais para identificar 2 trajetórias diferentes que podem levar à EPOC. Alguns sujeitos atingiram uma função pulmonar normal na idade adulta precoce, seguida de uma rápida diminuição do VEF1, enquanto outros nunca atingiram uma função pulmonar normal e desenvolveram EPOC, apesar da diminuição normal do VEF1 relacionada à idade durante a idade adulta.

Além disso, muitas coortes identificaram trajetórias da função pulmonar desde o nascimento ou infância até a idade adulta precoce, que podem refletir a influência de fatores potencialmente modificáveis, como parto prematuro, exposição à fumaça, infecções pulmonares recorrentes e asma persistente na infância, que poderiam ser alvos de intervenções para maximizar o crescimento pulmonar e reduzir o risco de EPOC na velhice. Essa nova compreensão das trajetórias da função pulmonar levou a estudos sobre as primeiras alterações fisiopatológicas na EPOC para identificar pacientes com doença precoce que podem se beneficiar mais com intervenções.

A mudança histológica mais precoce detectável após a exposição à fumaça do cigarro é a reprogramação epigenética das células epiteliais basais, essenciais para a defesa pulmonar eficaz e a remodelação epitelial após lesões pulmonares.

Devido à reprogramação epigenética dessas células, as vias aéreas distais exibem metaplasia escamosa, disfunção ciliar, hiperplasia de células basais e caliciformes, além de hipersecreção de muco, criando um ambiente local inflamatório propenso a danos e infecções. De fato, uma análise da expressão gênica em amostras epiteliais respiratórias coletadas de não fumantes saudáveis, fumantes saudáveis e fumantes com EPOC demonstrou a reprogramação das vias aéreas distais para se parecerem mais com as vias aéreas proximais em fumantes, especialmente naqueles com EPOC.

É importante destacar que a reprogramação de distal para proximal pode ser mediada pela sinalização do fator de crescimento epidermal nas células basais das pequenas vias aéreas, o que poderia representar um novo alvo terapêutico.

A reprogramação epitelial induzida pela exposição crônica à fumaça do cigarro também altera o volume e o conteúdo de água e muco do líquido da superfície das vias aéreas. A estrutura normal e a função dessa interface fisiológica previnem a obstrução das vias aéreas, a inflamação e infecção, removendo eficazmente o muco.

Foram encontrados polímeros de muco, que são carboidratos de alto peso molecular produzidos pelas células caliciformes, em concentrações mais elevadas nas amostras de escarro de fumantes com EPOC em comparação com controles saudáveis e associados ao fenótipo clínico da bronquite crônica. Portanto, a concentração de muco nas vias aéreas pode servir como um biomarcador diagnóstico e identificar um possível alvo terapêutico.

Nos pulmões saudáveis, as células das pequenas vias aéreas secretaram imunoglobulina (Ig) A dimérica na luz da mucosa a partir do receptor polimérico de Ig. A clivagem deste receptor na superfície luminar libera a IgA secretora ainda ligada a uma porção do receptor chamada componente secretor. A IgA secretora ajuda a prevenir a invasão bacteriana do epitélio respiratório.

Fumar reduz a expressão do receptor polimérico de Ig, levando a uma deficiência localizada de IgA secretora nas pequenas vias aéreas. Na ausência de IgA secretora, as bactérias podem invadir as células epiteliais respiratórias.

A ativação resultante do fator nuclear kB inicia e mantém a inflamação das vias aéreas.

Diferenças na estrutura da comunidade microbiana pulmonar também podem ajudar a explicar por que nem todos os fumantes desenvolvem a EPOC, mas sim quais microrganismos específicos causam a doença. A progressão e o momento em que ocorrem são questões importantes que ainda não têm resposta.

Essas descobertas sugerem que a invasão bacteriana pode ser um desencadeador que leva à remodelação das vias aéreas. Pode ser uma lesão patológica precoce chave que precede o desenvolvimento do enfisema.

Enquanto inicialmente se acreditava que as vias aéreas pequenas contribuíam muito pouco para a resistência total dos pulmões, trabalhos posteriores no final dos anos 1960 e início dos anos 1970 demonstraram que as vias aéreas pequenas são, de fato, o principal local de maior resistência das vias aéreas em pessoas com EPOC, e que essas mudanças podem ocorrer na ausência de outra doença pulmonar morfológica.

A EPOC continua sendo subdiagnosticada e mal diagnosticada.

Uma análise do National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) demonstrou que mais de 70% dos participantes com obstrução crônica das vias respiratórias na espirometria não tinham um diagnóstico formal de EPOC. Em outra análise de 5 planos de saúde, apenas 32% dos pacientes com um novo diagnóstico de EPOC haviam realizado uma espirometria para confirmar seu diagnóstico.

Em 2016, o US Preventive Services Task Force confirmou uma recomendação anterior contra a triagem de adultos assintomáticos devido à falta de evidências de que a detecção melhore os resultados clínicos a longo prazo.

Uma ressalva é que alguns pacientes com EPOC podem subestimar seus sintomas porque evitam atividades que os desencadeiam ou os atribuem à falta de condicionamento físico ou à idade avançada.

Portanto, em contraste com a triagem populacional por meio da espirometria, foram adotados vários métodos para identificar casos de EPOC. Um deles combina um questionário de 5 itens chamado CAPTURE (COPD Assessment in Primary Care to Identify Undiagnosed Respiratory Disease and Exacerbation Risk) com a medição do fluxo expiratório máximo. Esse enfoque prático e de baixo custo, que está atualmente sendo aplicado em uma população de cuidados primários para avaliação, mostrou-se sensível e específico para identificar pacientes em risco de EPOC que poderiam ser posteriormente avaliados com espirometria.

A definição de EPOC requer uma espirometria pós-broncodilatadora que demonstre um fluxo de ar fixo e obstrução, definido como uma relação VEF1/Capacidade Vital Forçada (CVF) <0,70. No entanto, ainda existe debate sobre se essa é a melhor opção para definir a obstrução. Usando um limite fixo de VEF1/CVF, a definição de obstrução do fluxo de ar foi recomendada pela Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). A American Thoracic Society e a European Respiratory Society recomendaram o uso do limite inferior normal (LIN) de VEF1/CVF, levando em consideração a idade, raça, sexo e altura da população.

Embora o limite fixo seja mais fácil de aplicar, pode resultar em mais resultados falsos negativos em pacientes mais jovens, que podem se beneficiar de intervenções precoces, e mais resultados falsos positivos em pacientes mais velhos, que podem receber tratamento desnecessário. Um estudo prospectivo de grande coorte na Dinamarca (seguindo por 6 anos) mostrou que indivíduos com VEF1/CVF LIN, mas ≥0,70, tinham uma mediana de idade de 45 anos e maior risco de pneumonia, insuficiência cardíaca e mortalidade global em comparação com aqueles sem obstrução do fluxo de ar.

Com base nesses e em outros estudos, o ponto de corte ótimo para VEF1/CVF (fixo versus LIN) para definir obstrução do fluxo de ar na prática clínica ainda é objeto de debate, mas está claramente influenciado pela idade. O relatório GOLD de 2001 designou como GOLD 0 os pacientes com VEF1/CVF >0,70, mas com doenças respiratórias crônicas.

Os sintomas (tosse crônica, produção de muco e hipersecreção mucosa) catalogados como GOLD 0 são aqueles em risco de desenvolver obstrução do fluxo de ar no futuro. No entanto, continua sendo uma classificação controversa e foi finalmente removida de relatórios subsequentes, uma vez que esses pacientes não representam a maioria dos que desenvolvem obstrução. Apesar da sua eliminação, foi constatado que fumantes sem obstrução do fluxo de ar, mas com sintomas respiratórios crônicos, experimentavam morbidade respiratória significativa.

Atualmente, está sendo investigado um subgrupo de fumantes com VEF1/CVF ≥0,7, mas VEF <80% do previsto, conhecido como "Espirometria com Relação Preservada" (PRISm). O Estudo de Roterdã demonstrou que um terço dos participantes com PRISm transitou para EPOC durante um acompanhamento de 4,5 anos, e a presença de PRISm e EPOC GOLD 2–4 foi um forte preditor de mortalidade global. Estudos são necessários para este grupo a fim de encontrar estratégias terapêuticas específicas para retardar ou prevenir a EPOC.

Para caracterizar e compreender melhor os aspectos da doença pulmonar relacionada ao tabagismo na ausência de obstrução do fluxo de ar, a pesquisa tem se concentrado em sintomas, exacerbações respiratórias e achados anormais na TC de tórax. Entre os fumantes com VEF1/CVF >0,70, o estudo SPIROMICS mostrou que aqueles com uma carga alta de sintomas tinham maior probabilidade de experimentar exacerbações respiratórias, menor tolerância ao exercício e sinais de espessamento das vias aéreas na TC de tórax, em comparação com aqueles com uma carga baixa.

É importante notar que 42% do grupo sintomático já estava usando broncodilatadores inalados e 23% estava usando broncodilatadores combinados com corticosteroides, embora não houvesse indicações para tal prescrição devido à falta de obstrução do fluxo de ar.

Há cada vez mais evidências de que as alterações na TC podem identificar pacientes com obstrução do fluxo de ar entre fumantes e ex-fumantes. Também há evidências de que um grande número de fumantes permanentes com VEF1/FVC ≥0,70 tem sinais radiológicos de doença pulmonar (enfisema significativo ou espessamento da parede das vias aéreas), bem como mais dispneia, menor tolerância ao exercício e mais disfunção respiratória em comparação com aqueles que nunca fumaram.

Em conjunto, esses resultados sugeriram que as diretrizes atuais que requerem obstrução do fluxo de ar para o diagnóstico de EPOC possivelmente não são adequadas para descrever o espectro de doenças pulmonares sintomáticas relacionadas ao tabagismo, e outras diretrizes com uma definição mais ampla, incluindo a presença de alterações na TC de tórax, podem ser necessárias.

Um método promissor surgiu usando a TC para identificar pessoas com maior risco de progressão da doença, através de uma técnica analítica projetada para identificar pequenas anormalidades nas vias aéreas. O mapeamento de resposta paramétrica (MRP) é uma técnica de processamento de imagens que usa o registro dinâmico de imagens de TC inspiratória e expiratória para classificar áreas do pulmão como normais ou como aprisionamento de ar enfisematoso ou não enfisematoso, conhecido como doença funcional das vias aéreas pequenas. Entre fumantes sem obstrução do fluxo de ar ou com obstrução leve a moderada, o MRP da doença funcional das vias aéreas pequenas se associou mais estreitamente à diminuição do VEF1 durante 5 anos de acompanhamento do que o MRP enfisematoso.

É importante destacar que as métricas do MRP foram validadas com tecido pulmonar humano extraído de pacientes com EPOC avançada no momento do transplante de pulmão, mostrando que o MRP da doença funcional das vias aéreas pequenas se correlaciona com a perda de bronquíolos terminais, bem como com o estreitamento, espessamento e obstrução dos bronquíolos terminais sobreviventes.

Esses resultados apoiaram a hipótese de que a perda das vias aéreas pequenas ocorre antes que o enfisema ou uma diminuição significativa da função pulmonar sejam detectáveis e que essas mudanças podem ser identificadas usando TC de tórax com técnicas de processamento de imagens apropriadas. Portanto, o MRP da doença funcional das vias aéreas pequenas pode ser um bom biomarcador para o estudo e identificação precoce da EPOC.

Outra área de pesquisa em andamento são os biomarcadores séricos. Estão sendo procurados novos biomarcadores que sejam modificáveis, independentemente associados a desfechos clínicos significativos e resultem em mudanças clínicas significativas. O foco das pesquisas tem sido o meio inflamatório da EPOC, com a identificação de muitos marcadores inflamatórios diferentes como potenciais alvos.

A proteína C reativa tem sido identificada como um importante preditor de hospitalizações por DPOC e de mortalidade, independente da função pulmonar.

Foi demonstrado que ajuda a orientar o uso de antibióticos em exacerbações ambulatoriais da EPOC. Níveis elevados de fibrinogênio estão associados de forma semelhante a um maior risco de exacerbações graves da EPOC, resultando em hospitalização e mortalidade. Eosinófilos no sangue estão relacionados com as exacerbações e a resposta aos corticosteroides inalados (CSI). O sRAGE (receptor solúvel para o produto final de glicação avançada) é outro biomarcador promissor que parece desempenhar um papel importante na patogênese do enfisema.

Quando se pensa no conceito de EPOC precoce ou pré-EPOC, é importante considerar a idade. A doença leve em um fumante de 80 anos pode apresentar um risco diferente da mesma gravidade em um fumante de 40 anos. Portanto, foi proposta uma definição de EPOC precoce que incorpora a idade. Isso requer que os pacientes tenham menos de 50 anos e tenham um histórico de fumar ≥10 maços por ano. Eles também precisam atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

• Evidência de obstrução do fluxo de ar, definida como uma relação VEF1/CVF <0,70
• Achados na TC compatíveis com EPOC (visualização de enfisema, aprisionamento de ar ou espessamento brônquico) ou
• Diminuição rápida do VEF1 (≥60 ml/ano).

Uma análise recente de um estudo na população geral de Copenhague encontrou uma prevalência de EPOC precoce (VEF1/CVF >350 ml durante 5 anos, bem como a maior razão de risco (hazard ratio) para mortalidade global. Não está claro se essa definição seria útil em ambientes de atenção primária, rurais ou em situações de recursos limitados, como a falta de espirometria ou TC de tórax. Além disso, pode ser que certos aspectos dos sintomas ou anormalidades específicas na TC tenham um valor preditivo maior do que outros, que não são considerados nesta construção.

> Farmacoterapia

Conforme às recomendações da iniciativa Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), o tratamento inicial para a maioria dos pacientes com EPOC sintomática geralmente inclui um broncodilatador, como um antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA, na sigla em inglês).

Um ensaio clínico duplo-cego com quase 6.000 participantes com EPOC moderada a grave e histórico de tabagismo de ≥10 pacotes-ano comparou o efeito do tiotrópio com o placebo na função pulmonar a longo prazo. Embora o fármaco não tenha desacelerado a diminuição do VEF1, melhorou a qualidade de vida relacionada à saúde e se associou a menos exacerbações da EPOC após 4 anos de acompanhamento.

Outro estudo de tiotrópio controlado com placebo mostrou que o fármaco foi superior na melhoria do VEF1 pós-broncodilatação em 24 meses em pacientes com EPOC leve a moderada, reduziu a diminuição anual do VEF1 e resultou em uma taxa menor de exacerbações. Embora o tiotrópio não tenha melhorado a diminuição do VEF1 em pacientes com doença grave, pode beneficiar a função pulmonar nas fases iniciais ou leves da doença.

Independentemente da gravidade da doença, a utilidade dos LAMA para melhorar os sintomas, aumentar a capacidade de exercício e reduzir a frequência de exacerbações em pacientes com EPOC é bem estabelecida, apoiando seu uso como terapia de primeira linha. As exacerbações pioram a saúde e aumentam os eventos cardíacos, sendo, portanto, crucial preveni-las. O histórico de exacerbações e a carga de sintomas orientam o tratamento farmacológico.

Nos últimos anos, várias terapias inalatórias foram clinicamente avaliadas para reduzir as taxas de exacerbação da EPOC. O estudo FLAME demonstrou que a combinação LAMA/LABA (indacaterol-glicopirrônio) foi mais eficaz do que a combinação LABA/CSI (salmeterol-fluticasona). O estudo IMPACT mostrou que a combinação tripla LAMA/LABA/CSI (umeclidínio-vilanterol/fluticasona) foi mais eficaz do que o furoato-vilanterol para prevenir exacerbações da EPOC em pacientes com histórico de exacerbações e obstrução moderada na espirometria.

A terapia tripla com três inaladores reduziu a taxa de exacerbações moderadas ou graves em comparação com qualquer uma das terapias duais.

Ao contrário do estudo FLAME, o IMPACT mostrou uma redução maior nas exacerbações com LABA/CSI em comparação com LAMA/LABA. Para reconciliar esses dados discrepantes, é importante observar que o estudo FLAME envolveu 4 semanas de monoterapia com tiotrópio antes do início do tratamento, o que pode ter beneficiado os pacientes que estavam estáveis sem corticosteroides inalados.

Atualmente, para a população de pacientes GOLD D (alta carga de sintomas e alto risco de exacerbações), LAMA, LAMA/LABA e LABA/CSI são opções potenciais para a terapia inicial, com a terapia tripla sendo reservada para aqueles com exacerbações persistentes apesar da terapia inicial. A terapia tripla também reduziu a mortalidade global em comparação com LAMA/LABA.

Anteriormente, havia pouca evidência para orientar os médicos sobre quando reduzir o uso de CSI em pacientes sem exacerbações frequentes, nos quais os benefícios não eram tão claros. O estudo SUNSET examinou a segurança e eficácia da redução escalonada de terapia tripla na EPOC, envolvendo pacientes com EPOC estável (VEF1 40-80% do previsto) que receberam terapia tripla a longo prazo e tinham ≤1 exacerbação moderada ou grave no ano anterior.

Os participantes experimentaram uma diminuição significativa no VEF1 (26 ml) após a redução da terapia tripla com LAMA/LABA, embora não tenham sido observadas alterações na taxa de exacerbações. Especificamente, pacientes com eosinofilia no sangue (≥300 células/μl) tiveram uma diminuição maior na função pulmonar e mais exacerbações após a interrupção dos CSI. Uma análise pós-hoc do ensaio WISDOM sobre a descontinuação de CSI e exacerbações também mostrou uma associação semelhante entre o uso de CSI, a taxa de exacerbações e a contagem de eosinófilos, uma vez que houve mais exacerbações após a interrupção dos CSI.

Além disso, uma análise secundária do estudo IMPACT considerou o número de eosinófilos como uma variável contínua e não mostrou diferenças na redução de exacerbações entre o uso de LAMA/LABA/CSI e LAMA/LABA quando o número de eosinófilos estava abaixo de 100 células/μl, mas houve efeitos progressivamente maiores do tratamento com os regimes contendo corticosteroides inalados (CSI) à medida que os níveis de eosinófilos aumentavam. Essas descobertas relacionadas aos eosinófilos foram incorporadas às diretrizes GOLD de 2019, que para orientar o aumento e a redução do tratamento consideram o nível de eosinófilos no sangue, a dispneia e o histórico de exacerbações. Isso destaca que o uso de inaladores está evoluindo em direção a uma abordagem mais baseada na precisão.

Dada a associação entre eosinofilia e exacerbações da EPOC, os ensaios clínicos avaliaram os anticorpos monoclonais IL5 mepolizumabe e benralizumabe, que atualmente são aprovados pela FDA dos EUA para asma eosinofílica. Os resultados desses estudos têm sido conflitantes, e apenas um deles demonstrou claramente taxas reduzidas de exacerbações.

Medicamentos orais tornaram-se comuns entre pacientes com exacerbações frequentes, apesar do tratamento máximo com inaladores, particularmente entre aqueles com contagens de eosinófilos abaixo de 100 células/μl, que têm menor probabilidade de se beneficiar dos corticosteroides inalados. A azitromicina demonstrou reduzir as exacerbações quando administrada como profilaxia em pacientes com EPOC e alto risco de exacerbações. A pesquisa mostrou pouco efeito do tratamento em fumantes ativos, o que apoia seu uso apenas em ex-fumantes, com monitoramento do intervalo QT, eletrocardiograma e audição devido a seus potenciais efeitos adversos.

Outra preocupação é a resistência antibiótica.

Foi demonstrado que o roflumilaste, um inibidor de fosfodiesterase-4, reduziu as exacerbações e é indicado para pacientes com EPOC que apresentam exacerbações recorrentes, VEF1 <50% do previsto e o fenótipo de bronquite crônica. A perda de massa muscular tem sido associada à mortalidade e ao risco de exacerbação em pacientes com EPOC.

Em um recente ensaio clínico controlado com placebo, no qual participaram pacientes com EPOC sarcopênica, o bimagrumabe, um anticorpo monoclonal que bloqueia os receptores de ativina tipo II, aumentou o volume muscular da coxa e a massa magra corporal total até a semana 24, mas não melhorou a função física. Ainda não está claro se esse aumento na massa muscular poderia se traduzir em uma redução da morbidade e mortalidade respiratória.

> Reabilitação pulmonar

A reabilitação pulmonar é uma intervenção longitudinal abrangente que combina exercícios aeróbicos, treinamento de força muscular e programas educacionais para melhorar o estado físico e psicológico, bem como o bem-estar de pacientes com doenças respiratórias crônicas. Foi comprovado que a reabilitação pulmonar aumenta a capacidade funcional, melhora a qualidade de vida relacionada à saúde e reduz as hospitalizações. No entanto, a reabilitação pulmonar ainda é subutilizada, provavelmente devido à falta de conscientização entre prestadores de serviços de saúde, pagadores e pacientes, bem como à falta de acesso.

Uma descoberta significativa decorrente de um recente estudo de coorte envolvendo beneficiários do Medicare, que foram liberados após hospitalização devido à EPOC, mostrou que o início da reabilitação respiratória nos 90 dias após a alta hospitalar estava associado a uma menor taxa de mortalidade global em comparação com o início posterior ou a não participação. Embora menos de 2% dos quase 200.000 pacientes incluídos na análise tenham iniciado a reabilitação nos 90 dias após a alta, essas descobertas devem promover uma maior utilização e financiamento da reabilitação pulmonar.

> Denervação pulmonar direcionada e reoplastia bronquial

A denervação pulmonar direcionada envolve a ablação broncoscópica por radiofrequência para afetar o sistema nervoso parassimpático pulmonar, que regula o tônus do músculo liso, a broncoconstrição reflexa, a hipersecreção de muco e a inflamação das vias aéreas.

Embora um pequeno ensaio clínico randomizado controlado e duplo-cego tenha mostrado uma redução de eventos adversos respiratórios em pacientes com EPOC sintomática de moderada a grave, um ensaio clínico randomizado maior investigou a denervação como uma forma de reduzir as exacerbações da EPOC.

A reoplastia bronquial é outro procedimento broncoscópico que utiliza campos elétricos pulsados não térmicos nas vias aéreas para eliminar as células produtoras de muco em pacientes com bronquite crônica. Em ensaios clínicos pequenos e não controlados, demonstrou-se que esse procedimento reduz os sintomas respiratórios, bem como a hiperplasia das células caliciformes.

> Transplante de pulmão

A cada ano, mais de 1.000 transplantes de pulmão são realizados em pacientes com EPOC grave. Essa é a indicação mais comum para o transplante de pulmão em todo o mundo e a segunda mais comum nos Estados Unidos.

As diretrizes mais recentes da Sociedade Internacional de Transplante Cardíaco e Pulmonar reconhecem que o momento da referência para o transplante é um desafio, pois a evolução clínica da EPOC geralmente é prolongada, e a sobrevivência a curto e médio prazo é maior do que em outras doenças pulmonares.

Os pacientes com EPOC, sem contraindicações para o transplante, que apresentam um índice BODE (índice de massa corporal, obstrução do fluxo de ar, dispneia grave, capacidade de exercício) de 5 a 6 com doença progressiva, VEF1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) inferior a 25% do previsto, hipoxia ou hipercapnia significativa, devem ser encaminhados para um centro de transplante para avaliação.

> Oxigenioterapia

Uma das primeiras intervenções para hipoxemia grave foi a administração de oxigênio suplementar, o que melhorou a sobrevivência na EPOC. O estudo NOTT (Nightly Oxygen Therapy Trial) de 1980 demonstrou que a terapia com oxigênio suplementar melhorou a sobrevivência em pessoas com hipoxemia grave em repouso, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca ou hematócrito acima de 55%.

O estudo LOTT (Long-term Oxygen Treatment Trial) de 2016 mostrou benefícios em casos de hipoxemia menos grave. O NOTT avaliou o uso de oxigênio em pacientes com hipoxemia moderada em repouso ou desaturações induzidas pelo exercício e não observou nenhum efeito significativo do oxigênio suplementar em nenhum dos desfechos medidos, incluindo mortalidade e tempo até a primeira hospitalização.

 > Ventilação crônica não invasiva

Foi demonstrado que a ventilação não invasiva melhora a sobrevivência em pacientes com exacerbações de EPOC e insuficiência respiratória hipercápnica aguda. No entanto, o seu papel em pacientes ambulatoriais com EPOC estáveis e hipercapnia crônica ainda não foi completamente caracterizado. Além disso, nem todos os estudos encontraram os mesmos benefícios.

Uma revisão recente identificou a aderência como um problema importante e observou que a qualidade de vida e a sobrevivência parecem melhorar somente quando o aumento crônico de CO2 é eficazmente reduzido.